（文汇报记者） 7月24日凌晨，一篇题为《肝硬化中肠道菌群的改变》的论著在国际顶尖期刊《自然》杂志上发表。论著的第一作者，是浙大一院传染病诊治国家重点实验室、感染性疾病诊治协同创新中心主任李兰娟院士。这是李兰娟带领团队在感染微生态领域取得的新突破。
次日上午10点，记者见到李兰娟院士时，她一袭红衣、神采奕奕。年过花甲的她，依旧如传说中般“永远不知疲倦”。这一天，即使对于感染病学领军人物的李兰娟而言，仍然显得意义重大。从1994年开始，她就致力于微生态研究领域，踽踽而行20年，熬过数不清的不眠之夜，承受常人难以想象的压力，攻坚下又一科研堡垒。如今，论著在《自然》杂志的发表，意味着多年努力达到了一个新的高峰，仿佛精心培养的孩子终于成材：20年来，在感染微生态研究这一新领域，她带领的团队走到了国际领先水平。
“目标坚定，行事如风。”李兰娟的学生们这样评价她，“所以，只要她想做，就没有做不到的事情。”多年来，李兰娟的工作状态一直是“连轴转”：飞往各国参加学术会议，前往外地会诊，刚回杭州，转眼又进了实验室。从“人工肝”到“微生态”
时钟又过零时，实验设备仍在运转，年轻的医学生还在忙碌，这间位于浙大一院的实验室也一如既往地灯火通明。提及日常工作的状态，李兰娟笑笑，想起了学生们的一句玩笑话：“2013年和2014年，我们的团队都留在实验室里‘跨年’。后来他们说，李老师，我们是要在实验室里度过一生一世（取1314的谐音）啊！”“内毒素是革兰氏阴性菌死亡后所释放的，革兰氏菌是肠道细菌的重要组成部分，它是如何在肝病患者的体内出现的？”为了将这一发病机制搞清，李兰娟决定进入这个完全空白的领域。
今天，微生态学研究已经成为国际热点。但20年前，当李兰娟决定投身微生态学研究时，没有人看好她，甚至有人私下认为“这样的研究看不到希望”。受当时的技术条件所限，李兰娟的研究对象——肠道厌氧菌，用实验室一般的培养方法是难以培养出来的。1994年，李兰娟带着几个学生，在浙大一院感染科细菌实验室里，开始了对肝病微生态学的攻坚战。
从单个菌种到菌群研究
李兰娟的微生态第一个博士生吴仲文，是微生态研究创始阶段的骨干。对那段时光，他至今印象深刻。研究在一开始就陷入僵局，整整半年，无论更换哪种培养基，厌氧菌都无法培养成活。有个医生同行甚至下断言说，这是一个“不可能完成的任务”——与需氧菌相比，厌氧菌培养要困难得多，要在绝对无氧环境下培养，甚至连培养基中水分所含的氧都会严重影响培养的效果。
“我们检验科的同事总是对我说，这一次检查下来又全是死的（菌），没有活的。”吴仲文说。他的境遇甚至被许多同学所同情，因为投入这样一项“没有希望的研究”，他的博士毕业论文都可能成为难题。
然而，正是在无数次的失败中，李兰娟带领着学生摸索出了门道。通过对培养基的不断改良与调整，他们终于建立了培养方法，并在培养细菌的种类、质量上都超过了国外的水准。
在实验中，肝病患者的内毒素之谜被解开了。李兰娟发现，正常人肠道内的有益菌数量超过有害菌，而重症肝炎病人则相反。根据这个结果，他们提出了微生态失衡的指标——B/E值，即有益的双歧杆菌与有害的肠杆菌科细菌的比值，比值越小，说明患者肠道微生态失衡越严重。如今，B/E值在临床上得到了应用，它简便灵敏，对判断微生态失衡及指导治疗具有重要意义。
找到病因，就能对症下药。研究人员对60例内毒素血症阳性的肝炎病人，分别用微生态制剂(双歧杆菌)及肝泰乐进行对照治疗，患者血内毒素明显下降到正常范围，而对照组没有此现象，临床证实了双歧杆菌制剂能有效降低病人血内毒素含量。
2001年，因为这些研究成果，李兰娟的团队获得浙江省科技进步一等奖，但她并未停下脚步，团队不断改进研究方法，从分子水平应用PCR－DGGE，Real-Time PCR技术研究肠道，建立感染微生态学研究技术平台，提出感染防治新策略，进一步探索肝病微生态的规律。
“简而言之，第一阶段，我们是一个一个菌来研究的，一共研究了8类细菌。第二阶段，我们开始研究一群一群细菌。”李兰娟说。
有害菌会致病，为了治病，就要杀菌，这是传统的感染观念。但杀菌的过程中，却会出现新的问题：抗生素不仅消灭了有害菌，也杀死了有益菌，且会导致人体微生态失衡、细菌耐药性增强、难治性感染等问题。从感染微生态学出发，李兰娟的团队提出了“杀菌，也要促菌”的观点。当时，这种人体“环保”概念，让国内外学者耳目一新。她以此创立了感染微生态学新理论，为感染防治提供了崭新的思路，并出版了国内外第一部《感染微生态学》专著。她的团队构建覆盖全国30个省市1300家医院的全国细菌耐药监测网，是目前全球最大监测系统。
李兰娟的丈夫，同为中国工程院院士，浙大一院的院长郑树森，是肝移植领域的泰斗级医生。他认为，李兰娟团队的研究，为肝移植病人的后续治疗提供了一个过去不曾注意到的方向：“肝脏移植后，虽然病人有了新的肝脏，但如果肠道微生态失衡，对新肝脏还是会有不利影响。过去，我们往往给肝移植病人长期服用免疫抑制剂和抗生素，也可能会引起病人的肠道微生态失衡，对预后产生不利后果。因此，我们应用了这个理论，对肝移植病人严格抗生素应用的指征，对免疫抑制剂也尽量限制在最低的水平，因此明显减少了继发感染，提高了患者的生存率。”
如果将人体比作一个大工厂，那么，肠道与肝脏就是紧密相连的“营养加工厂”，一荣俱荣、一损俱损。“肠道菌群失调和肝功能衰退，互为因果。”李兰娟说，“肝病患者往往伴有肠蠕动下降、胆汁分泌减少等症状，加上抗生素应用和饮食不当等因素，导致肠道有益菌减少，有害菌增加，微生态失衡；失衡导致内毒素增加，通过细胞炎症因子促进肝细胞炎症、坏死，导致肝衰竭；而肝衰竭又进一步导致微生态失衡——这就成为了一个恶性循环。”对此，李兰娟的团队提出，要通过抗生素的合理应用，维护菌群平衡，阻断这一恶性循环的发生。
发现了微生态失衡在重症肝病发生发展中的作用机制，成功培育当时国内唯一的无菌大鼠并通过国家鉴定，填补了当时我国的空白，为肠道微生态-代谢-免疫-感染的互动关系研究提供高等级动物平台。揭示了耐药规律，及时准确检测耐药菌，为合理应用抗菌药物提供感染微生态学依据。成果获得了2007年国家科技进步二等奖。
李兰娟还从当时年近百岁的母亲、她和丈夫、儿子及孙女的身上收集样本，开展了“对中国四代同堂家庭的7名个体肠道菌大规模宏基因组及代谢的关联研究”，该研究将微生态与人体代谢进行了精确关联。
从一片空白到国际顶尖
实验室对李兰娟的吸引力，比任何地方都大。除了每周一雷打不动的专家门诊之外，李兰娟几乎每天都重复着“8点到实验室，工作到深夜”的循环 。
今年1月10日，对李兰娟和她的15人团队来说，是个值得纪念的日子。一行人风尘仆仆从杭州赶赴北京，在人民大会堂接受了全中国最为重要的科技奖项——由国务院总理李克强亲手颁发的国家科技进步一等奖。国家主席习近平亦亲切地与李兰娟握手问候。
随后，15位顶尖专家在人民大会堂台阶上匆匆留下合影，就是他们获得国家科技进步一等奖之后唯一的庆祝活动。李兰娟的下一个目的地，仍是实验室。
李兰娟与丈夫郑树森同为国内肝病领域的领军人物，也同样忙碌不休：“早上我们都一早到医院，晚上回家的时候，他也迟，我也迟。经常是他在台上做手术，我在实验室讨论，弄到半夜一两点钟，一起回家。”
御下严格，工作强度大，但李兰娟对学术的精益求精并没有吓退她的学生，反而不断吸引优秀人才与她共同前行。秦楠仍然记得，自己在2010年见到李兰娟时的场景：“当时我从美国读完博士回来，在深圳工作。李老师在深圳参加一个微生态高峰论坛，我听了她做的报告，就非常向往能与她一起工作。”
与李兰娟共事的学生们说，她的身上具有一种磁石般的气场，这源于其对学生的毫无保留。虽然承担着艰巨的科研任务，但李兰娟仍然将“带学生”作为自己最重要的工作之一，从硕士、博士到博士后，李兰娟都亲自带教，医院的病房、人工肝治疗室、实验室、示教室、办公室以至于李兰娟家里的客厅都是他们师生探讨问题的场所。
李兰娟领衔的感染微生态领域的研究得到国家973、863、国家自然科学基金重点项目等多项科研资助。随着技术的发展与研究方法的进步，人体微生态研究的地位早已今非昔比，它成为新的国际热点，与微生态研究相关的论文屡屡登上《自然》杂志封面，以“微生态”为主题的论文数量从2009年的不到500篇上升至2013年的4000篇以上。而已经在这一领域积淀逾20年的李兰娟，一旦插上宏基因组与生物信息学的翅膀，立刻一飞冲天，呈现出炫目的光彩。
自2011年起，李兰娟的团队收集了181个来自于中国人肠道菌群的样本，其中包括98个中国肝硬化患者的粪便样本和83个健康中国人志愿者的粪便样本，通过采用新一代高通量的illumina测序技术，产出近860GB的碱基序列，并从中获得了269万个非冗余的人体肠道微生物菌群的基因集，其中36.1%为首次发现的基因。通过对基因标记物的聚类分析，团队发现了28种细菌与肝硬化密切相关，其中多个细菌是肝硬化患者中首次发现。此外，研究还首次发现肝硬化患者口腔菌侵入到肠道，而健康人中没有这一现象。团队还发现了15个高特异性和灵敏性的微生物基因，建立了预测疾病的模型，今后不仅有助于肝硬化诊断，还能用于肝硬化疗效的评估。
这项历时3年的研究，进一步揭示了肠道菌与肝硬化的秘密，并在《自然》杂志上以论著形式发表。
包括这篇论著在内的一系列科研成果，有一部分已经回到了临床，为解决疑难杂症提供了依据：以往，由于肝硬化与肝癌在早期都会出现结节，两者十分相似，给医生的诊断带来困难，传统的诊断方法仅有74%的准确率。而李兰娟却可以不看肝脏，而是通过检测患者肠道微生态中的代谢标记物，以90%以上的准确率做出早期诊断，这对肝癌鉴别诊断具有突破性的价值。
20年来，在曾经没有人看好的微生态领域中，李兰娟通过不懈努力，一点点走到了国际领先水平，并建立了与之相称的雄厚的研究基础。如今，浙大一院拥有庞大的微生态学研究团队，15个国际顶尖的研究技术平台，大型仪器40余件，并与国际一流的研究机构广泛开展合作。2013年，第四届国际人类微生物组协会（IHMC）在杭州召开，会后李兰娟被选为本协会首任中国人主席，也是亚洲首位主席。而明年的第五届国际人类微生物组协会（IHMC）将在卢森堡举行，届时李兰娟也会带她庞大的微生态科研团队参会。
从贫苦学子到医学院士
回望近40年的从医的道路，李兰娟与团队一步一个脚印地走过风雨历程，浙大一院感染病的实验室里，永远有一盏明亮的灯，照亮科研的道路。
李兰娟出生在绍兴农村，自幼喜爱读书，但求学之路并不平坦。1960年，她从绍兴夏履中心小学毕业，被保送到绍兴第一初级中学。1962年读初二时正逢国家困难时期，许多同学因为家境困难而退学。当时一起保送上初中的有6位同学，其他5位都陆续回家劳动。李兰娟一边劳动一边学习，曲折苦读，靠着助学金坚持读完了初中。
接着，参加全省统一中考，当时省重点中学杭州第一中学（今杭州高级中学）老师去绍兴招生，李兰娟因成绩优异被录取。班主任亲自从绍兴城赶到夏履桥穷山沟，报告喜讯：“能被杭一中录取是学校的光荣，也是你成绩优异的结果”。
家境贫苦，读高中更加艰难。开学前，她怀揣仅有的5元钱，独自踏上了赴省城求学之路。生活费和学费捉襟见肘，幸得善良的老师们的帮助，后来不仅学费全免，还为她发放助学金。
1966年高中毕业后，李兰娟本来可以保送上大学。然而，文化大革命开始了，她只能回到家乡。对求知的渴望、对医学的挚爱，她在每月24元工资的代课老师和每天只有5个工分（相当于1毛钱）的赤脚医生之间，毅然选择赤脚医生。
她走家串户，一根针、一把草地为农民服务，开展常见病治疗、外科脓肿切排、帮助产妇接生、给儿童接种疫苗、健康教育宣传等，真成了“全科医生”。还在田沟里查血吸虫钉螺，开新沟填旧沟灭螺；到每个农民家里收集大便进行大便孵化，普查血吸虫病，共检出200多例阳性病人。在医疗队指导下，李兰娟用锑剂给病人静脉注射治疗，练就了一手熟练的静脉注射技术。“双抢”期间，她背着药箱到田间地头巡回医疗，送人丹、十滴水等防暑药。她与乡亲们建立了深厚的感情，乡亲们都亲切地称呼她“兰娟”。
1970年下半年，大专院校开始恢复招生，李兰娟被保送到浙江医科大学（今浙江大学医学院）上大学，并以优异成绩毕业留校，分配到浙江大学医学院附属第一医院，开始了倾注毕生的医学事业。
从医近40年，李兰娟最开心的时刻，“一是把病人治好，二是实验获得结果，三是看到学生成材”。她的学生，如今遍布海内外，均成为医界的骨干力量。而在她的学生看来，从导师身上获益最多的，则是她在科研上孜孜不倦、精益求精的精神力量，“在实验室里的她，永远精力充沛，不知疲倦。若非源自内心的热爱，你没法做出这样的贡献，也无法获得这样的成就。”
