[教育和科研经历]

            赵强（1980.04.15-），主要从事蛋白质结构生物学研究。生于天津市蓟县。2002年本科毕业于清华大学生物科学与技术系，2007年研究生毕业于清华大学医学院。现任中国科学院上海药物所研究员。他是科技部973计划“重要G蛋白偶联受体结构与功能研究与配体发现”的课题负责人，先后参与了数个重大新药创制计划。其课题组先后解析了数个重大疾病相关的G蛋白偶联受体的三维结构，实现了我国在该领域零的突破。目前，基于其研究结果的药物研发正在进行，并在部分方向取得突破，将极大辅助相关疾病的治疗。

[主要学术贡献]

       赵强，中科院上海药物研究所研究员，研究组组长，中科院“百人计划”获得者。主要从事G蛋白偶联受体（GPCR）的结构生物学研究，通过解析GPCR高分辨率晶体结构，研究GPCR三维结构与功能关系，并开展基于GPCR结构的药物设计和研发。
GPCR超家族是人体内最大的膜受体蛋白家族，在细胞信号传导过程中发挥关键作用，其结构的解析一直是极具挑战性的蛋白质科学难题。赵强研究员在短期内成功建立了国内一流的GPCR结构生物学技术平台，并解析了多种GPCR的晶体结构。
       2010年，赵强研究员解析了D3R与拮抗剂Eticlopride的复合物晶体结构。作为多巴胺受体家族中第一个三维结构，该结构首次揭示了配体分子与多巴胺受体的结合模式以及调控机理。2011年他于上海药物所成立研究组，并打造了一支一流的青年研究团队。2013年，他与上海药物所吴蓓丽研究员合作解析了趋化因子受体CCR5与抗艾滋病药物Maraviroc的复合物晶体结构［Science, 2013, 341: 1387］。在三维结构基础上，该研究团队迅速获得了活性远优于上市药物的先导化合物，并已开展全面临床前评价。2013年，他又先后解析了嘌呤能受体P2Y12R与拮抗剂以及激动剂的三维结构［Nature, 2014, 509: 115-118和Nature, 2014, 509: 119-122］。他的研究工作不仅填补了我国在相关领域的研究空白，同时使我国在GPCR结构解析研究方面达到了国际先进水平。

[心路历程]

       我于2002年进入清华大学生物科学与技术系攻读博士学位，师从饶子和院士学习结构生物学。期间，我不仅学习了相关领域的实验技能，更深深地被饶院士对科研工作的满腔热情以及严谨的科学态度感染，饶院士也一直是我学习的目标和努力学习的方向。在2007年获得博士学位之后，我加入美国Scripps研究所Raymond Stevens教授的研究组开始博士后学习。在Raymond Stevens教授的研究组我开始接触膜蛋白相关的实验技术，以及膜蛋白的三维结构解析。值得一提的是，虽然结构生物学是相对较基础的学科，但是饶院士和Ray的实验室都十分注重将基础研究与实际应用相结合。例如，饶院士一直努力发展晶体浸泡技术，以期能够直接通过蛋白质晶体筛选传统中药中有效成分，推动中药现代化研究；而Raymond Stevens教授则着重研究人体内最大的药物靶标G蛋白偶联受体（GPCR）与药物的复合物三维结构，并在此基础上开展药物研发与优化。在两位导师的熏陶下，我也一直希望能够将自己的研究与实际应用相结合，通过结构研究辅助药物研发。
        2011年，我回到中国科学院上海药物研究所组建研究团队，开展独立的研究工作。上海药物所是以创新药物的基础研究、应用基础和应用开发研究为主的综合性研究所，也是我国历史最悠久的药物研究机构。在这里有良好的合作氛围，也有化学、药理等多个相关学科，为我科学研究与实际应用结合的愿望提供了最好的土壤。通过与两位导师沟通，我继续将GPCR的三维结构解析作为自己的主要研究方向。GPCR超家族是人类基因组中最大的蛋白家族，具有重要生理功能，并且涉及多种疾病的发生与发展，因此也是药物研发的重要靶标体系。据统计，50%以上的临床用药以及正在研发中的药物作用于GPCR，因此我们对于GPCR家族的深入理解，将为设计高效能GPCR调节剂设计和新药创制奠定结构基础，并有望解决长期困扰药理学界的一些科学难题。
       我们选取嘌呤能受体、神经肽受体以及趋化因子受体等多种在心血管疾病、神经精神类疾病以及癌症、艾滋病等重大疾病中的GPCR作为主要的研究对象，并在相关研究方向上取得了较好的进展。嘌呤能受体P2Y12R是一个重要的心血管疾病靶点，其激活可使血小板发生形变和聚集，最终导致凝血，在血栓等心血管疾病发生过程中发挥关键作用，靶向该受体药物的销售额可达每年140亿美元。但是由于这些药物具有较强的副作用，新型靶向药物的研究仍然十分迫切，亟需对该受体进行相关的结构生物学研究。
        2014年，我们与美国Scripps研究所，美国国立卫生研究院 (NIH) 和德国波恩大学通力合作，首次解析了P2Y12R受体与抗血栓药物AZD1283复合物的高分辨率的晶体结构，并于2014年3月23日在Nature 杂志在线发表题为“Structure of the human P2Y12 receptor in complex with an antithrombotic drug”的文章。审稿人对文章评价道：“本文毫无疑问回答了一个重要的问题。P2Y12R受体调控血小板的聚沉以及血栓的形成，是重要的药物靶标”，“P2Y12R受体的三维结构将帮助化学家研发副作用更低的新药物。这将造福一大批病人。考虑到这些药物数十亿美元的市场，帮助P2Y12R受体在医药领域研发的新发现具有极大的价值”。
       在此基础上我们又进一步解析了P2Y12R受体与激动剂复合物的晶体结构，并通过与拮抗剂三维结构的比较，第一次在分子水平揭示了受体激活以及药物选择性的机理。通过结构比较，我们发现结合不同类型的配体分子可诱使受体的胞外区域结构发生巨大的变化，指出了P2Y12R胞外区的构象变化对于其功能调节的重要性。此外，基于P2Y12R的晶体结构，我们发现不同种类的配体分子可能与受体分子的不同区域结合，首次提出了在GPCR受体蛋白分子内同时存在两个配体结合位点的可能性。P2Y12R的晶体结构不仅有助于深入理解GPCR蛋白超家族的三维结构和细胞信号传导机理的多样性，同时阐明了不同药物分子作用于P2Y12R受体的分子机制。这些重大发现对于改善以P2Y12R为靶点的心血管类药物有着极其重要的意义。美国国立卫生研究院糖尿病、消化系统病和肾病研究所生物有机化学方面首席科学家Kenneth A. Jacobson教授说：“这项研究中的成果为更低毒副作用的药物研发铺平了道路，这有可能对病人的生活带来根本性的改变。”
        P2Y12R与拮抗剂以及与激动剂的三维结构分别撰写成研究论文，并于2014年5月1日“back to back”发表于Nature ［Nature, 2014, 509: 115-118和Nature, 2014, 509: 119-122］。两篇论文刊出后即被新华社、路透社等数十家国内外媒体报道，并引起广泛的反响。基于P2Y12的三维结构，我们继续与其他研究组合作，陆续研发了数种靶向其他嘌呤能受体的特异性荧光分子探针。根据三维结构模型设计的分子探针在亲和力以及受体选择性上均有较大的提高，这些探针将为不同受体在相关疾病中的靶标鉴定以及功能研究提供重要帮助。
       除了嘌呤能受体的结构生物学研究以外，我的研究组还与上海药物所吴蓓丽研究员合作解析了趋化因子受体CCR5与抗艾滋病药物Maraviroc的复合物晶体结构。趋化因子受体是一类重要的GPCR，主要在免疫监视中发挥关键作用。趋化因子受体CXCR4和CCR5可作为1型人类免疫缺陷病毒（艾滋病毒）的共受体，协助病毒感染人体细胞。通过与之前解析的CXCR4晶体结构比较，我们发现两种趋化因子的晶体结构较为相似，这一结构相似性为这两种受体蛋白行使类似生物学功能创造了条件。但是，CXCR4和CCR5晶体结构中的配体结合区域在大小、形状和电荷分布上表现出较大的差异。不同类型的艾滋病毒使用不同共受体入侵人体细胞，这些结构差异为CXCR4和CCR5识别不同类型艾滋病毒提供了结构基础。基于CXCR4和CCR5的晶体结构，我们模建了两种共受体分别结合艾滋病毒糖蛋白gp120的V3 loop的复合物模型。这些模型为研发抵抗不同类型艾滋病毒感染的新型药物提供了直接依据。在成功解析CCR5结构后，我们与吴蓓丽研究员以及上海药物所的药物研发团队合作，开展基于该结构的药物设计和筛选，目前已获得抗病毒活性比Maraviroc更好的化合物，并已推进入全面临床前评价阶段。
       在已有的研究工作基础上，我计划在今后的工作中着重开展如下几个方面的研究：（1）测定重要GPCR及其与信号转导上下游结合蛋白配体复合物的晶体，争取在国际上首次获得GLP-1R、CCR5/CXCR4-gp120和GPCR-Arrestin复合物等极具挑战性的GPCR晶体结构；（2）推进已有靶向GPCR先导化合物的临床前以及临床研究，为我国自主开发抗精神分裂症药物原创新药（First-in-class）和抗前列腺增生、抗艾滋病等创新性较强新药（Best-in-class）奠定良好基础；（3）系统测定多种GPCR与多种类型配体复合物的晶体结构，在获得三维结构信息的基础上阐明配体调控GPCR功能的构效关系（国际类似的研究未见报道）。这项研究有望解决长期困扰药理学界的一些难题，如配体调控GPCR功能的精细机制等；（4）发展GPCR结构测定、功能研究和配体设计的新方法和新技术，提高靶向GPCR新药研发的效率和速度；发展利用SPR等无标记技术测定GPCR与小分子的相互作用；应用这些技术，发现研究GPCR调节剂和新药。
近年来，我国生命科学技术突飞猛进，学术水平极大提高，这对于我们这些中青年科研工作者来说，即是机遇，也是挑战，我们只有把握机遇、接受挑战，才能取得更多成绩、得到更大的发展。荣誉只能代表过去，今后我们将以此为起点，更加全身心地投入科研事业，在寂寞中坚守，在专注中开拓，在担当中奉献。争取在生命科学基础研究领域和医药研发方面取得更大的突破。

[代表性著作]

[获奖者赵强博士风采]

[提名人]