为胰岛稳态和糖尿病干预提供新思路，助力“健康中国”

   2023年岁末，我非常荣幸获得第十届树兰医学青年奖，也非常感谢树森兰娟院士人才基金对我科研工作的肯定与支持。借此获奖机会，回首我二十多年的科研之路，深感我们赶上了好时代，有很好的导师指引着我们，有很棒的团队一起做事，可以去追求自己的梦想，不断地去实现自我突破。

   我本科就读于中国科学技术大学少年班，之后在中科院上海生科院获得博士学位，随后分别在美国纽约州立大学石溪分校和印第安纳大学医学院进行博士后研究，自2009年起在山东大学担任教授、博导，并建立独立的实验室。我带领团队长期从事内分泌生理和糖尿病的研究，聚焦于胰岛内分泌组织的细胞间环路和G蛋白偶联受体跨膜信号转导对胰岛稳态的维持，在机制解析、靶点确证和发展糖尿病干预策略等方面取得了一定进展，为糖尿病的研究及治疗靶点提供重要的科学依据。

   糖尿病是一种以胰岛素分泌异常及胰岛素抵抗引起的高血糖为特征，危害人类健康且全球常见的代谢性疾病。我国糖尿病患者人数长期居于全球首位，并且发病率呈上升趋势，迫切需要有效的干预策略来防治糖尿病。胰岛素作为人体内唯一直接降糖的激素，胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗是糖尿病发病的核心诱因。近年来的研究发现，胰岛素分泌不足是由胰岛稳态失衡导致，而胰岛稳态是由胰岛与多种器官之间的通讯，以及胰岛自身共同维持的，胰岛稳态的失衡主要表现为胰岛素分泌不足、胰岛β细胞去分化、生长抑素水平紊乱和胰岛炎症反应加剧等。基于以上研究，我们团队最为关注糖尿病中胰岛稳态的维持和失衡机制，在胰岛β细胞自身稳态维持机制、胰岛细胞环路对胰岛稳态的调控作用，以及针对胰岛稳态失衡的重要节点进行干预这3个方面取得一些成果。我带领团队发现了胰岛β细胞中的嗅觉孤儿受体OLFR109可以“闻到”微量的胰岛素肽，通过“刹车机制”控制胰岛素分泌的数量和速度，而当此嗅觉受体长期被胰岛素短肽刺激时，胰岛β细胞-巨噬细胞环路被激活，巨噬细胞增殖，从而损害胰岛稳态，此项工作发表在《细胞代谢》杂志上，并配发同期专题评述。我们还系统地研究了嗅觉受体在代谢相关组织与神经系统中的表达模式和生理功能，深入分析了嗅觉受体的信号转导机制，相关工作发表在《自然》杂志上。这一系列研究不仅揭示了胰岛稳态维持中对胰岛素质量控制的重要机制，也为研究异位表达的嗅觉受体在糖脂代谢中的调控作用提供了重要参考。

   除了胰岛β细胞外，不同类型细胞间的环路对维持胰岛稳态也至关重要，我们团队则一直关注胰岛δ细胞-β细胞环路，研究这两种对血糖升高有响应的胰岛内分泌细胞之间如何对话。我们发现β细胞产生的旁分泌因子UCN3能够激活δ细胞上的CRHR2受体，促进δ细胞生长抑素分泌，进而影响胰岛素的分泌，调控血糖。特异性敲除胰岛δ细胞会造成小鼠围产期胰岛素水平异常升高，血糖降低，造成小鼠围产期死亡，这为δ细胞功能重要性提供了最直接的证据。我们还揭示了胰岛内源性脂肪酸对胰岛δ细胞-β细胞环路的调控作用，油酸（OA）和亚油酸（LA）水平在糖尿病小鼠胰岛中降低，经鉴定其为GPR120的内源性配体，通过作用于δ细胞上的GPR120抑制SST分泌，从而促进胰岛素分泌，同时具有改善胰岛炎症的作用。另外我和合作团队一起揭示了GPR120识别不饱和脂肪酸引起不同下游信号通路响应的分子机制，为开发靶向GPR120的精准治疗手段提供了理论基础。这系列研究发表在《科学》、《糖尿病》、《临床研究杂志》等期刊上。经过多年的积累和探索，我们建立了胰岛研究领域完备而先进的平台，形成了独具特色的研究团队，在国际上具有领先优势。

   基础研究实现成果转化是科研的“最后一公里”，我的初心也是力图通过疾病的机制研究能够服务于临床，造福于患者。因此我一直坚持要把基础研究成果更往前推进一步，向临床应用更靠近一些。我们在以GPCR为靶点开发治疗糖尿病的新策略方向持续耕耘，初见成效。值得欣喜的是，在OLFR109的后续工作中，我们以此为靶点开发了短肽拮抗剂，获得了多项专利，同时也与若干药企合作继续推进新型药物的开发，研究成果具有广阔的应用前景。我们原创性地开发了应用化学小分子诱导和三维培养的方法实现体外胰岛组织的增殖，为糖尿病再生医学提供了新思路。另外，通过对GPCR偏好性途径的机制研究，我们革新了配体开发策略，为小分子药物开发和粘附类受体多肽拮抗剂的设计开辟了道路。我非常希望通过自己和团队成员的共同努力，能够为深受疾病困扰的临床病人减轻痛苦，改善疗效，能够早日把基础研究成果转化为切实可行的临床诊疗方案，为我国医疗卫生事业的发展贡献“科研人”的力量。

   我不仅仅是一名科研人员，也是一名老师，培养人是我们的首要任务。作为导师，我不仅教给学生们技术层面的方法，还教给学生为何做科研，如何做科研，点燃他们科研的热情，希望他们终生受益。我经常告诉实验室的同学，科研探索是认识世界的过程，是探究未知的事物，在这个过程中有发现未知的喜悦，有“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”的惊喜，有“历尽天华成此景，人间万事出艰辛”的释然，亦有“天下兴亡，匹夫有责”的家国担当。科研工作还是个漫长而曲折的旅程，需要有“走过千山万水，仍需跋山涉水”的坚韧。我的博士后导师曾经跟我讲有些能力是可以被训练的，这句话一直激励着我，让我更有信心可以走的更远或者跳的更高，我也用这句话激励着我的学生们。同时我们是热爱、专注和坚持做科研的一群人，因为热爱，所以我们专注的做事，所以我们在遇到困难的时候也能不断坚持下去。

   未来我和我的团队将继续以临床问题为导向，关注粘附类GPCR如何调控胰岛细胞分布和胰岛稳态的科学问题，通过解析其分子机制并发展靶向特异性通路的偏好性配体，改善血糖稳态，为胰岛稳态和糖尿病干预提供新思路，助力“健康中国”。