面向临床重大需求，创新口腔颌面肿瘤精准治疗路径

   我非常荣幸能够获得第十届树兰医学青年奖，这是对我既往工作的巨大肯定，也激励着我保持医者初心，继续砥砺前行，精益求精开展科研和临床工作。在此，我衷心感谢树森兰娟院士人才基金和评审委员会给予我的支持与认可。

   作为一名口腔医学领域的科技工作者，我深感责任重大，使命艰巨，我常常告诉我的学生：医生的使命，是最大限度地保留病人的生命安全与生存尊严。

   我研究的口腔颌面肿瘤，是一类非常危险、高度复杂的疾病。这类肿瘤之所以致命，是因为它生长的位置很特殊，处于呼吸道和消化道起始部位，毗邻颅底、眼球、颈动脉等重要组织结构，容易影响患者行使呼吸、发音、咀嚼、吞咽等生理功能，对患者身心危害巨大。探索抗肿瘤精准治疗策略，服务于口腔颌面肿瘤病人，是我一直以来开展临床科研工作的重心。

   在研究抗肿瘤精准疗法的过程中，离不开肿瘤模型这一工具，然而，可供口腔颌面肿瘤研究的模型极为匮乏，严重影响了我们探索这类肿瘤的发生发展规律，找到精准治疗策略的进程。在过去的十多年里，我一直致力于构建口腔颌面肿瘤的临床研究前模型平台。最初的阶段，我重点关注了如何优化建模方案，使构建的肿瘤模型能够高度反映特定患者的肿瘤特征。

   2012年，我的导师张志愿院士完成了国内首个诱导化疗对口腔癌疗效评价的前瞻性临床试验，然而，在类似的治疗方案下，还有一些患者却没有获得期望的效果，口腔癌精准治疗面临着巨大挑战。我的导师张志愿院士语重心长地对我说：“能否构建一个配合临床研究的高保真口腔颌面肿瘤模型平台，服务于临床中众多的患者？”在他的指导下，我开始转变思路，开启了面向临床重大需求，以肿瘤临床转化研究为导向的新奋斗历程。

   瞄准这个目标，2017年，我作为首席科学家获得了国家重点研发计划的资助，以建立中国人群口腔颌面肿瘤模型为核心，旨在推动个体化药物治疗的临床转化。在这个过程中，我们克服了一系列建模技术难题，成功建立了上千例口腔颌面肿瘤体内外模型，创建了国内首个反馈口腔颌面肿瘤多维度异质性的临床研究前模型平台。基于这些模型，我们还建立了一个集成了药物疗效、临床资料和生命组学的数据平台，它可以真实地再现出人群中肿瘤的异质性特征，帮助我们深入开展后续研究。

   在建立了模型平台之后，我们首先关注到第一个被批准用于治疗口腔癌的靶向药物“西妥昔单抗”的耐药问题。通过构建一个可以模拟II期临床试验的模型队列试验，一方面，我们发现了预测耐药的生物标志物，能够筛选出在早期治疗即发生耐药的患者，避免这些患者使用“西妥昔单抗”延误治疗时机；另一方面，我们还发现了不同的肿瘤细胞群体在耐药过程中的变化轨迹是动态的，并建立了诱导型的耐药模型，找到了可以逆转耐药、延缓肿瘤复发的联合治疗方案。此项工作发表在学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy。

   进一步地，我们探索了如何利用模型队列系统挖掘口腔癌的治疗新策略。我们利用了由我们建立的大规模患者来源的原代细胞（PDC）模型，结合了药物基因组学的方法，把口腔癌的基因特征和超过2000种药物的疗效敏感性系统关联，发现了129种可快速扩大适应症，用于口腔癌治疗的“老药新用”潜力药物。在优化临床标准治疗方面，我们发现了ITGB1这一生物标志物，可以有效识别患者对化疗药物“多烯紫杉醇”的治疗反应。这让我们能够更准确地选择哪些患者适合接受这种治疗，避免了一些患者可能面临的不必要的药物副作用。这项研究结果作为封面文章发表在学术期刊Science Translational Medicine，入选中国2022年度重要医学进展。

   值得注意的是，在口腔颌面肿瘤的众多病理类型中，口腔黏膜黑色素瘤是一种全球罕见但恶性程度极高的肿瘤。但是在中国人群中，这种肿瘤的发病率远高于欧美人群。并且，口腔黏膜黑色素瘤在发病机制、生物学行为、治疗方法等方面和欧美人群好发的皮肤黑色素瘤差异巨大，目前临床上没有合适的靶向药物，对于热门的免疫治疗药物也经常产生耐药。

   为了更深入地了解这种棘手的疾病，我们的研究团队首先进行了全基因组测序，发现了口腔黏膜黑色素瘤的基因突变相对较少，但有大范围的结构性变异。随后，针对过去口腔黏膜黑色素瘤没有研究模型这个“卡脖子”难题，我们首次建立了口腔黏膜黑色素瘤和患者自体免疫细胞共培养的类器官模型。我们发现，口腔黏膜黑色素瘤通过激活NGFR等多种受体和信号通路，逃避免疫治疗的杀伤作用。然而，通过靶向NGFR受体联合免疫治疗药物，我们能够增强抗肿瘤免疫应答，重新点燃免疫细胞的杀伤力。此外，我们还发现口腔黏膜黑色素瘤中CDK4经常发生扩增。通过建立PDX模型队列，我们验证了CDK4可能是一个可行的治疗靶点。这些研究成果已在学术期刊ScienceAdvances和Clinical Cancer Research上发表，并且Clinical Cancer Research还专门发表了同期评述，认为我们的研究结果“为开展临床试验绘制了蓝图”。这些成果也被选入了2019年度中国医学重大进展。

   医学科研之路蕴含无穷魅力，也充满艰辛与挑战。在这条路上，我感受到了国家对创新的深切支持、老师们的无私鼓励以及对患者的责任。这些力量不仅引导着我前行，也激励着我将科研成果付诸实践，让更多的口腔颌面肿瘤患者受益。未来，我将继续努力，推动科研成果的产业应用，以人文情怀为患者传递信心与勇气，为祖国的医学创新事业贡献一份力量。