立志用所学服务祖国医学事业

    2023年末，我非常荣幸获得第十届树兰医学青年奖，这是我科研生涯中的一座重要里程碑。在此，由衷地感谢树森·兰娟院士人才基金和评审委员对我工作的认可。

    回顾科研历程，我的研究工作主要围绕G蛋白偶联受体（GPCR）创新药物发现展开研究。我与GPCR的故事始于2014年夏天，那一年博士毕业后，在导师施蕴渝院士的推荐和支持下，跨域大洋，前往美国德州大学西南医学中心Daniel Rosenbaum教授实验室开展了博士后研究，踏上了探索GPCR的魅力之旅。GPCR是人体最大的膜受体家族，调控了人体几乎所有生理功能。更令人振奋的是，约有三分之一的临床药物是以GPCR为直接靶标。这让我坚信研究GPCR的结构与功能可以更好为靶向药物发现做出重要突破。然而，GPCR高度动态性特征给研究带来了巨大挑战。博士后期间，Daniel Rosenbaum教授一直鼓励我做最具有挑战性和最前沿的科学研究，经过4年博士后训练，通过大量尝试和摸索，最终建立了稳定GPCR的研究方法，并揭开了大麻素受体CB1的“神秘面纱”，这一突破性发现也发表在Nature杂志上。更有意义的是，该研究方法也被广泛采纳和引用用，助力了300余篇论文的发表。

    2018年5月，在四川大学原校长魏于全院士的帮助和指导下，我加入华西医院生物治疗全国重点实验室开展独立研究，立志用所学服务祖国医学事业。科技创新是每一位医学科研工作者的使命，我一直在思考如何以临床需求为导向，发现GPCR创新药物。GPCR亚型众多，信号通路复杂，药物脱靶是临床用药的普遍难题。通过大量的文献调研和研究，我和我的团队发现药物多靶向于GPCR的正构位点，而GPCR亚型之间正构位点保守性高，往往造成药物脱靶副反应。于是，我和团队着手寻找突破口，寻找药物靶向的新位点。我带领团队建立了冷冻电镜结构解析和药理学等技术平台，并基于这些技术平台国际上首次鉴定了大麻素受体、多巴胺受体、脂质受体等多个GPCR的新型可成药位点。更重要的是，靶向新位点展现出更好的疾病治疗潜力，并显著降低了药物脱靶副反应。目前也基于新位点筛选出了一些潜在药物先导化合物，申请了国家专利，期待这些成果未来能够走向临床，为原创性的新药创制做出一点点贡献。

    当今，基于新靶标的创新药物研发已成为国家的重大布局，“十四五”医药工业发展规划指出“紧盯新靶点、新机制药物开展研发布局，积极引领创新”，也为我指明了新方向。缺乏有效GPCR靶标是药物开发上的另一难题，GPCR家族有800多个成员，数据显示85%的GPCR仍未成药，有巨大的药物研发潜力。我同样肩负党和国家以及树兰医学青年奖的使命，面向国家新药创制的重大需求，致力于从多维度确认GPCR新靶标。近年来，我们针对尚缺乏配体报道的多个GPCR受体进行了结构和功能表征，理解了新靶标GPCR 的工作机制，并设计出具有高选择性的活性分子，极大释放了新靶标GPCR的成药潜力。2021年，我们也在国际上首次确认了新一代帕金森治疗药物LY3154207的靶标-多巴胺受体DRD1，并揭示了药物分子机制，为疾病的干预提供了新思路，相关成果发表在Cell（2021）期刊上，并被选为封面文章。

    在GPCR研究的征途上，我也一直致力于打破药物同质化的困局，以GPCR靶标新机制为创新驱动力。我们团队最近的研究聚焦于TAAR1这一备受瞩目的新型抗精神分裂药物靶标GPCR，挖掘其新的药物识别和信号转导机制。基于其独特的药物结合口袋，我们成功筛选出一些已知药物，它们也能够作用于TAAR1发挥作用，为我们展示了“老药新靶”的潜力。这不仅展现了对传统药物利用的巧妙延伸，更是为创新药物研发提供了崭新的思路。深入研究GPCR信号转导的复杂性是创新药物发现的基石。我们发现不同配体可以引导TAAR1开启不同的信号通路，从而调控多样的病理和生理反应。针对受体的特性，我和合作者成功开发出了治疗精神分裂症的新药物先导化合物，实现了疾病的精准干预，减少了副反应。这些研究成果近期分别刊登在Nature（2023）和Cell（2023）期刊上，为科学界和医药界带来了一场新的观点，为精神分裂症治疗领域开启了崭新篇章。

    回首这漫长而坚实的科研历程，我深感科技创新的力量。从建立GPCR研究方法，到发现GPCR新位点、新靶标、新机制，荣获了树兰医学青年奖的肯定和鼓励。在未来，我和团队将更加聚焦于GPCR创新药物的研发，带领团队继续向前奔跑，为祖国医药领域注入更多的创新活力。我和团队将继续努力、不忘初心，面向国家重大需求和人民生命健康。以更多的实际行动回馈社会，服务健康中国建设，推动我国医学事业的发展。