[教育和科研经历]
白凡，1981 年 4 月出生于湖北省武汉市，2003 年本科毕业于北京大学物理系，2008 年于英国牛津大学获生物物理学博士。现任北京大学生物医学前沿创新中心、生命科学学院、第一医院研究员。白凡实验室使用单分子荧光成像、单细胞测序、生物信息分析等多学科交叉技术方法研究临床复杂疾病致病机制。已在Science（2 篇），Nature，Cell（2 篇），Cancer Cell，Nature Immunology，Molecular Cell（2 篇）等著名学术期刊发表论文 100 余篇，曾获得“青年海外高层次人才”计划，基金委优秀青年基金（2017），杰出青年基金（2021）。以课题负责人多次获得科技部 863 计划、“精准医学”重点研发计划资助，获国家科技进步二等奖，中国细胞生物学会 - 青年科学家奖，Cell 杂志社 2019 年中国年度论文，2019 年中国临床医学十大进展。
[主要学术贡献]
白凡课题组综合使用单分子荧光成像、单细胞测序、生物信息分析等多学科交叉技术方法研究临床复杂疾病致病机制，取得了以下学术成绩：
1）运用微量细胞测序技术，首次发现组织形态学正常的尿路上皮组织中已积累大量的体细胞突变和克隆扩增（Science, 2020），并进一步绘制了来自于同一个体多个器官的正常组织体细胞突变图谱，发现体细胞突变数量、突变诱因、克隆扩张程度等指标具有明显的组织器官特异性（Nature, 2021）。该研究成果对于理解人体不同组织器官的癌症发生具有重要意义。
2）与合作团队应用单细胞转录组测序及免疫分型技术：揭示肠黏膜多个细胞类群中的 cAMP 通路被抑制导致的级联免疫紊乱是儿童炎症性肠病的重要致病机制，发现了双嘧达莫“老药新用”治疗儿童炎症性肠病的重要价值（Cell, 2019, 中国临床医学十大进展）；系统描绘了胆道闭锁患儿肝脏免疫图谱，提出 B 细胞耐受缺陷、杀伤性 T 细胞扩增等因素共同促进了儿童胆道闭锁的发病，首创了 B 细胞修饰疗法（利妥昔单抗）应用于婴幼儿胆道闭锁治疗，具有重要的临床意义（Cell, 2020）。
3）发展激光显微切割结合微量细胞测序技术，实现石蜡病理切片下特殊形态区域的精确分离与测序，创新生物信息学方法，重构癌症转移高精度时空图谱（Cancer Cell, 2019, Cell 杂志社 2019 年中国年度论文 ; Gastroenterology, 2016）。
[心路历程]
物理学思维与生物医学前沿交叉
进入 21 世纪以来，多学科交叉与多技术融合成为科学技术发展的前沿。生物医学前沿领域与人民健康息息相关，但由于生物体的复杂性，很多医学健康问题错综复杂，难以取得突破。物理学是发展历史悠久，系统完善的一门学科，且物理学思维具有“格物致知，化繁为简”的特点。如能将物理学思维应用于生物医学前沿交叉领域，从微观、统计、能量等角度来解析复杂疾病机制，有望从本质上加深对于生命过程的理解，催生新的学科前沿和创新形态。
我在大学学习期间，就对应用物理学思维和研究方式来解决生物医学问题产生了浓厚的兴趣。我本科就读于北京大学物理系，从大学二年级就开始研究耗散理论用于解释生命分子手性起源。之后我博士就读于英国牛津大学生物物理专业，开始使用单分子技术研究细菌学，创新的借鉴物理学经典相变 Ising 模型，用于解释蛋白质聚合体的别构效应和细胞内信号分子的层级放大（Science, 2010）， 得 到 Science 杂志同期发表专题评述 An Ensemble View of Allostery 高度评价。2011-2014 年间，我回到北京大学担任谢晓亮教授副研究员，开始应用单细胞测序技术，解决临床实际问题。针对癌症血液转移的关键中间过程—循环肿瘤细胞，我们与合作团队在世界范围第一个报道单个循环肿瘤细胞的全基因组测序结果（PNAS, 2013），得到 Nature Methods 2013 年 Method of the Year年度技术重点评价。
之 后 我 于 2014 年 独 立 组 建 实 验室，现任北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC），生命科学学院研究员，北京大学第一医院兼职研究员。受物理学思维启发，我的研究团队综合使用单分子荧光成像、单细胞测序、生物信息学分析等多学科融合方法，研究临床复杂疾病致病机制及治疗方案，取得了以下学术成绩：1）发现人体正常组织广泛存在体细胞突变；2）以单细胞精度解析疾病致病机制；3）重构癌症转移高精度时空图谱。
1. 以单碱基分辨率刻画人体正常组织体细胞突变和克隆扩增规律
肿瘤是公认的经细胞体细胞突变和异常克隆扩增造成的疾病，而形态正常的人体组织一般认为不存在高频体细胞突变和克隆扩增。我们大胆挑战这一假设，运用单细胞和微量细胞测序技术，发现在部分组织形态学正常的尿路上皮组织中，已积累大量的体细胞突变。让人意外的是，很多突变已经发生在与肿瘤相关的驱动基因上。接下来，通过单碱基突变特征分析，我们发 现 马 兜 铃 酸（Aristolochic acid, AA）的诱变作用导致正常尿路上皮组织积累大量的突变从而促使克隆的扩张。进一步通过系统发生树的构建以及突变细胞比例的计算，我们发现由 AA 作用引起的突变克隆发生了剧烈的扩张，甚至达到了惊人的平方厘米级别。
这项研究深入系统地研究了组织形态学正常的尿路上皮组织中体细胞突变的积累以及突变克隆的扩张和演化，特别是在形态正常上皮组织中观察到的大量突变积累和克隆扩张，将引发肿瘤细胞生物学表型与基因突变之间对应关系的深层思考。该研究成果以 Research Article 形式发表于国际著名学术期刊 Science（2020），杂志同期发表基因组学研究著名专家 Steven Rozen 撰 写 的 Perspective: Mutational selection in normal urothelium 重点评述这一科学发现，他认为“正常组织中的突变由 DNA 损伤产生，可能成为癌症发生的种子”。
在这项研究的基础上，我们与合作团队首次绘制了来源于同一正常个体、多个器官的正常组织体细胞突变图谱，通过深入的生物信息学分析，发现体细胞突变在人体组织中广泛存在，但突变数量、基因拷贝数变异模式、突变诱因、克隆扩张程度等指标具有明显的组织器官特异性。本研究揭示了相同种系背景及生活史下人体正常组织中体细胞突变积累及克隆演化规律，对于理解人体不同器官组织癌症的发生具有重要意义。该研究成果发表于国际著名学术期刊 Nature（2021）。
2. 单细胞精度解析儿童免疫疾病致病机制，指导临床用药新方案
细胞是生物活动的基本功能单位，也是生命科学研究的核心对象。单个细胞作为生命活动的独立单元，即使是同一组织、同一类型的细胞，相互之间也会存在一定差异。因此，传统的基于大量细胞的研究方式，可能掩盖了造成疾病的关键细胞类型。
炎 症 性 肠 病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）常被称为“绿色癌症”，在临床上属于病因不明、难以治愈的疾病，患者会出现反复腹痛、腹泻的症状。儿童炎症性肠病甚至会威胁患儿生命，是亟需解决的重大医学问题。我们与合作团队应用单细胞转录组测序及免疫分型技术，揭示黏膜中 CD39+ T 细胞含量显著降低是重要的疾病表型。全面的单细胞分析还揭示了患儿肠黏膜多个细胞类群中的 cAMP 通路被抑制，从而导致级联免疫紊乱并最终促进了 IBD 的发生发展。在单细胞发现的启示下，我们与合作团队发现了双嘧达莫（Dipyridamole）“老药新用”对于治疗儿童消化系统炎症性疾病的重要价值（Cell, 2019）。这一发现为治疗儿童和成人胃肠炎症性疾病提供一种新的用药选择，有望大幅降低医疗成本。
胆道闭锁（Biliary Atresia, BA）在新生儿期发病，是免疫介导的肝外和 / 或肝内胆管阻塞，导致病理性黄疸以及肝硬化和肝衰竭等严重危及婴幼儿生命的疾病。我们与合作团队以临床队列为研究对象、借助单细胞转录组学、动物及临床试验，系统描绘了 BA 患儿肝脏免疫图谱，提出 B细胞耐受缺陷、杀伤性 T 细胞扩增、巨噬细胞低炎反应性、Kupffer 细胞清道夫功能障碍、组织修复性 CX3CR1+T/NK 细胞的缺乏共同促进了 BA 患儿的肝硬化和肝衰竭进展。在单细胞发现的启示下，合作团队发现利妥昔单抗（Rituximab）治疗后BA 患儿肝脏紊乱的免疫系统恢复到了健康状态（Cell, 2020）。这项研究首创了 B细胞修饰疗法应用于婴幼儿胆道闭锁治疗，具有重要的临床意义。
著名医学研究杂志 Nature Medicine发 表“Common IBD pathogenic mechanisms”的专题评述来介绍我们的研究工作，肯定了该研究的学术及转化医学价 值。 同 年 被 Gastroenterology“New drugs in the ulcerative colitis pipeline: Prometheus unbound”列为通过多组学数据发现 IBD 新疗法的案例，被中国医学科学院选为 2019 年度中国临床医学十大进展。
3. 重构癌症转移高精度时空图谱
癌症致死的主要原因是肿瘤发生了转移。在肿瘤转移过程中，癌细胞从原发肿瘤脱落进入体液循环系统，并进一步播种远端器官转移。以结直肠癌为例，肿瘤易向淋巴系统及肝脏转移。然而对直接来自病人的肿瘤样本，只能获取诊断或手术这单一时刻的信息，重构肿瘤转移的时空轨迹是一个难题。
针对这一挑战，我们发展了激光显微切割结合微量细胞测序技术，实现石蜡病理切片下特殊形态区域的精确分离，和低至 1ng 起始量的外显子测序。使用该技术，对结直肠癌病人的原位病灶、肝脏转移，旁系（Paracolic）、中间（Intermediate）、中央（Central）淋巴结转移病灶进行准确获取，进行高深度外显子组测序后，采用多种生物信息学方法解析癌灶的克隆占比，构建克隆进化树并进行合理简化，最终确定出稳定的、最大概率的肿瘤转移路径。我们发现淋巴结转移不是依照简单的由近及远的顺序传播，而是存在大量的“跳跃”转移。同时，肝脏转移既可以起源于原发病灶，也可以来自淋巴结转移灶。这项工作依据多元变量变分求极值原理，创新生物信息学分析手段，首次在时间和空间尺度上精细绘制了结直肠癌病人的转移图谱（Nature Communications, 2020），具有重要的临床意义。
应用相似的研究思路和技术手段，针对混合型肝癌（cHCC-ICC）这一兼具肝细胞癌和胆管细胞癌两种成分的恶性肿瘤，我们使用激光显微切割和单细胞测序技术，精细分离了 cHCC-ICC 中的肝细胞癌和胆管细胞癌两种成分，首次发现这两种成分既有单克隆起源也有多克隆起源，并进一步解析它们之间的转移、转化时空路径。研究全面探索了混合型肝癌的基因组特征与起源特点，提出了新的分子分型标准和诊断、预后标志物（Cancer Cell, 2019）。该论文得到 Cancer Cell 同期发表题为“The worst from both worlds: cHCC-ICC”的专题评述。肝癌研究领域著名专家 Lars Zender 高度肯定了我们对于领域的重要贡献“混合型肝癌的临床预后很差，我们不清楚这些肿瘤的克隆起源和临床上应该怎么去治疗。在这期的 Cancer Cell 中，Xue et al. 为这些问题提供了答案”。该研究成果获 Cell 杂志社 2019 年中国年度论文。
针对癌症血液转移的关键中间过程—循环肿瘤细胞，我们与合作团队发展和应用单细胞基因组测序技术，在世界范围第一个报道单个循环肿瘤细胞（CTCs）的全基因组测序结果（PNAS, 2013）。之后，我们进一步对乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结直肠癌和小细胞肺癌患者的 CTCs 进行了单细胞基因组分析（Genome Research, 2017; Clinical Cancer Research, 2019）。单细胞水平 CTCs 的基因突变的检测避免了反复穿刺活检给病人带来的伤害和痛苦 , 并能及时地提供个体化治疗所需的重要信息。这一系列研究推进了 CTCs作为“液体活检”重要标志物的临床应用，得到了广泛的关注，我们与合作团队一起荣获教育部科学技术进步奖一等奖（2019），国家科技进步奖二等奖（2019）。
未来研究方向
细胞生命活动的关键过程都涉及能量的转化，同其它所有的物理系统一样，活细胞服从相同的能量守恒与转化定律。自由能，作为能量的一种表述形式，在生物系统中能有效转化为化学能、机械能、电磁能、热能等。自由能能否得以维持和转化，是生物体“活着”与“死亡”的根本区别。自由能在活细胞中常见的载体有ATP 和离子动力势（包含跨膜离子梯度和电势差）。从单细胞自由能角度来解析生物学过程，有若干创新性问题亟待研究：1）在经典的自由能生成细胞器（如线粒体、叶绿体）之外，细胞中是否存在自由能生成的新型细胞结构；2）细胞中自由能在不同细胞器间流动、传输遵循怎样的规律；3）细胞感知自由能缺乏的机制；4）细胞自由能含量与细胞处于不同细胞周期、休眠状态、死亡状态之间的联系。为回答这些问题，我将结合热力学和统计力学原理与细胞能量代谢的生物化学机制，发展单细胞自由能监测的新工具、新方法，建立描述细胞中自由能维持和转化的物质方程，并进一步研究在疾病状态下（如肿瘤、感染、免疫疾病等），细胞自由能维持和转化过程中出现的异常，探索可能的创新干预手段。
[代表性著作]
[获奖者风采]
[提名人]
