糖尿病（90%患者为2型糖尿病）人群逐年增加。胰岛素抵抗是其发病重要机制。李平平近十余年致力于胰岛素抵抗和糖尿病发生的分子免疫学机制研究，在阐明慢性炎症与胰岛素抵抗关系、慢性炎症致胰岛素抵抗的分子机制及寻找有效治疗胰岛素抵抗的新靶点三方面取得成果。首先李平平研究证实慢性炎症可直接导致胰岛素抵抗（Cell Metab, 2008; Diabetes, 2010; JBC,2010，第一/共一作者）。随后发现巨噬细胞和脂肪细胞存在相互作用，并且它们可分别单独调节整体炎症和胰岛素抵抗（Cell，2011和2013，第一作者）。在探讨慢性炎症导致胰岛素抵抗的问题上，传统的观点认为炎症因子TNFα和IL-1β是主要参与者。遗憾的是针对这两个靶点的药物在临床实验中不改善胰岛素抵抗，因此李平平对当前慢性炎症理论提出质疑，发现并阐明脂肪细胞通过白三烯B4诱发炎症的分子机制（Nat Med，2015，共同通讯）；发现连接炎症与胰岛素抵抗的关键因子半乳糖苷凝集素，并阐明其作用机制（Cell，2016，主要通讯）。目前糖尿病的治疗主要是控制症状及血糖控制，由于缺乏有效的胰岛素增敏剂而忽略针对发病原因及胰岛素抵抗的治疗。申请者的研究不仅针对糖尿病的发病机制提出新观点，而且相关研究也为新型抗糖尿病药物研发提供新靶点和理论依据。

[心路历程]

      我的研究方向为肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病发生的分子免疫学机制及发现治疗胰岛素抵抗和糖尿病的新靶点。胰岛素抵抗是指细胞对胰岛素的反应性下降，即胰岛素促进血糖代谢能力的降低，85%的2型糖尿病患者都存在严重的胰岛素抵抗。 胰岛素抵抗发生时，机体会代偿性地分泌大量的胰岛素来对抗胰岛素抵抗，此时血糖正常。数年后（几年至十几年不等）这种代偿功能减弱或丧失，不能再维持血糖在正常水平，糖尿病随即发生。除了糖尿病，胰岛素抵抗还促进一系列代谢性疾病的发生和发展，如癌症，脂质紊乱，高血压，动脉粥样硬化，睡眠呼吸暂停综合征，多囊卵巢综合征和神经退行性疾病。所以胰岛素抵抗是代谢综合征的核心因素，也是我们课题组的研究重点。

      通常肥胖和胰岛素抵抗结伴而行。这里的肥胖指的是腹腔内脂肪增加，即日常生活中的大腹便便。肥胖状态下，CD11c阳性巨噬细胞大量入侵到胰岛素作用的靶组织-肝脏、肌肉和脂肪，从而构成一种慢性炎症状态。基于以上观察，我们在肥胖小鼠特异性去除CD11c阳性巨噬细胞，发现肥胖小鼠的慢性炎症与胰岛素抵抗都得到明显改善。这一研究为慢性炎症致胰岛素抵抗的理论提供了直接证据，也坚定了我们对巨噬细胞和脂肪细胞开展进一步的研究。接下来我们通过核受体抑制子NCoR分子阐明了巨噬细胞和脂肪细胞的相互作用，以及巨噬细胞和脂肪细胞内NCoR调节系统炎症和胰岛素抵抗的分子机制。研究发现NCoR敲除可使脂肪组织发生重塑。即肥胖小鼠变得更胖，但脂肪组织脂肪细胞数目增加，细胞体积变小，同时巨噬细胞入侵减少，炎症和胰岛素抵抗都得到改善。这一研究提示此肥胖非彼肥胖。如果在巨噬细胞内特异性敲除NCOR，那么巨噬细胞变成生产ω3脂肪酸（鱼油的主要成分）的工厂，此时的巨噬细胞明显减少炎症因子分泌，胰岛素抵抗也得到改善。

      鉴于脂肪细胞和巨噬细胞之间存在相互作用与交流，那么脂肪细胞是怎么诱导巨噬细胞过来进而诱发炎症反应的呢？我们提出脂肪细胞分泌的因子可能诱导巨噬细胞入侵脂肪组织。研究发现脂肪细胞产生ω-6脂肪酸的代谢物白三烯B4（LTB4），其激活巨噬细胞受体Ltb4r1并引发巨噬细胞趋化和炎性反应，最终导致胰岛素抵抗。Ltb4r1属于G蛋白偶联受体，具有较高的成药性，我们的研究还论证了Ltb4r1是改善胰岛素抵抗和糖尿病的全新药靶。在探讨炎症如何导致胰岛素抵抗的分子机制上，传统观点认为在慢性炎症状态下产生的炎症因子如TNFα和IL1β是主要因素。但令人遗憾的是，临床试验表明阻断这两个因子均不能改善肥胖引发的胰岛素抵抗，提示有其它炎症因子起着关键作用。循着寻找关键因子的思路，我们展开深入研究发现巨噬细胞分泌的半乳糖苷凝集素Galectin-3可与胰岛素靶细胞上的胰岛素受体直接结合并干扰胰岛素信号通路，是介导肥胖、炎症与胰岛素抵抗的关键因子。该研究发现并阐明炎症致胰岛素抵抗的新分子机制，对慢性炎症致胰岛素抵抗理论提出新理解。

      胰岛素抵抗是糖尿病及代谢综合征的核心因素，可促进癌症、脂质紊乱、神经退行性疾病等的发生和发展。尽管胰岛素抵抗危害大，但市场上缺乏高效低毒的胰岛素增敏剂。目前糖尿病的治疗还是集中在控制糖尿病的症状即血糖水平。这种对症治疗策略是糖尿病患者血糖持续恶化，病情不断加重的一个重要原因。从疾病的发病机制入手，寻找抗糖尿病药物新靶点有利于从根本上解决问题。我们的研究论证了两个极具前景的改善胰岛素抵抗新靶点Ltb4r1和Galectin-3。我们将继续在肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病的免疫调节分子机制及新药靶点方面进行研究，着力将基础研究的新发现转化为防治糖尿病药物的新药靶和原创药物。

[代表性著作]

[获奖者风采]

[提名人]