许叶春研究员带领其团队建立了以精准表征药物与靶标结合为特色的药物设计新策略与技术体系，在小分子药物设计与发现研究领域取得了重要成果。2005年荣获中国药学会-“施维雅”青年药物化学奖，2006年入选全国百篇优秀博士毕业论文，2009年入选中科院“百人计划”，并荣获中科院-诺和诺德长城教授奖，2010年入选上海市“浦江人才计划”，2015年获得国家优秀青年科学基金，2020年入选国家百千万人才工程，被授予“有突出贡献中青年专家”荣誉称号。目前担任中科院“受体结构与功能”重点实验室副主任。主要研究成果：（1）针对PDEs等炎症相关的重要靶标，高效获得了多个全新先导化合物及临床前、临床候选新药。参与研发的PDE5抑制剂进入治疗肺动脉高压的II期临床研究，主持研发的抗银屑病PDE4抑制剂进入系统临床前评价研究，即将申报临床批件；（2）针对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶和RNA聚合酶等抗病毒关键靶标开展先导化合物高效发现研究，一个3CL蛋白酶抑制剂作为1.1类新药候选已申报临床批件并实现成果转化，率先揭示了黄芩素等天然产物抗 SARS-CoV-2的分子机制；（3）发表SCI论文97篇，代表性论文包括Science（2篇）、Nature、Nat. Commun.、Proc. Natl. Acad. Sci.、J. Am. Chem. Soc.（2篇）和J. Med. Chem.（11篇），在PDB中发表晶体结构100多个，申请专利26项。
[心路历程]
抗新冠病毒药物先导化合物发现研究心路历程
突如其来的新冠肺炎疫情爆发打破了2020年春节前宁静、祥和的节日氛围。中国科学院上海药物研究所和上海科技大学多个研究组在蒋华良院士和饶子和院士领衔下迅速组成了攻关团队，综合运用各种技术平台和方法积极开展抗新冠病毒（SARS-CoV-2）应急药物的研发。作为攻关团队的一员，我课题组在1月20日接受任务：采用基于结构的药物分子设计方法开展新冠病毒复制过程中主蛋白酶—3C样蛋白酶（3C-like protease, 3CLpro）抑制剂的筛选与验证。临近春节，实验室成员刚刚离所回家，但日益严重的疫情就是最好的动员令，研究生和工作人员纷纷主动放弃假期，回所投入工作中。经过初期紧张、高效的实验方案设计和实验材料准备，1月25日我们与上海科技大学的饶子和院士和杨海涛教授团队合作开始进行靶向新冠病毒3CLpro抑制剂筛选方案的实施，积极为所内外几十家单位和企业提供抗3CLpro活性测试，并基本做到当天收到样品当天完成测试。上海药物研究所蒋华良院士和柳红研究员等课题组在2003年非典疫情以来一直从事抗病毒的小分子药物发现研究，累积了丰富的研究经验和大量活性化合物。我们首先针对柳红研究员课题组设计合成的一系列化合物开展主蛋白酶抑制活性测试，从中发现两个化合物对该蛋白酶具有很强的抑制作用，进一步测定了这两个化合物的半抑制浓度IC50分别达到53 nM和40 nM。随后，饶子和院士和杨海涛教授团队解析了这两个化合物与该蛋白酶复合物晶体的三维分子结构，揭示了两个化合物与3CLpro底物结合口袋高度匹配，并与关键催化氨基酸形成了共价键，从而能强效抑制3CLpro的水解活性。同时，中国科学院武汉病毒所肖庚富研究员和张磊砢研究员团队研究发现这两个化合物在细胞水平能有效抑制新冠病毒的复制，半数效应浓度EC50分别达到530 nM和720 nM。这些实验数据的获得，为抗新冠病毒新药先导化合物的发现及其向临床前推进提供了重要依据。相关研究结果于4月22日在线发表在国际顶级期刊Science，6月19日以封面文章正式发表（Science, 2020, 368,1331–1335），本人作为共同通讯作者。由于该类化合物具有较好的成药性，其中一个化合物目前已实现成果转化和完成了系统的临床前评价，向中国NMPA和美国的FDA提交了临床申请注册申报（IND），并获得了美国FDA的有条件临床试验批准。另外，我们也参与了基于饶子和院士和杨海涛教授团队解析的首个新冠病毒3CLpro晶体结构开展的“老药新用”合作研究，相关研究结果发表在国际顶级期刊Nature（Nature, 2020, 582(7811), 289-293），本人作为共同第一作者。
除了化合物之外，我们课题组主要针对多种中成药、中药粗提物和天然产物抑制新冠病毒3CLpro蛋白酶活性开展研究。我们发现中成药双黄连口服液能够剂量依赖地抑制3CLpro的活性。双黄连由金银花、黄芩和连翘三味中药组成，《中华人民共和国药典》（2015版）中规定的口服液主要质量控制的指标成分为绿原酸（来源于金银花，含量不得少于0.6 mg/mL）、黄芩苷（来源于黄芩，含量不得少于10.0 mg/mL）、连翘苷（来源于连翘，含量不得少于0.3 mg/mL）。通过多种方法交叉验证，我们快速确定了双黄连对3CLpro活性的抑制主要通过其中含量最高的黄芩苷而实现，其苷元黄芩素的抑制活性更强，IC50达到0.94 mM，因此我们首次发现了来源于天然产物的抗新冠病毒3CLpro的非共价小分子抑制剂。同时，上海药物研究所的叶阳研究员和姚胜研究员团队测定了三种不同厂家生产的双黄连口服液中三个指标性成分含量，并进行了指纹图谱峰的识别与鉴定研究，共分离得到了其中含量较高的28个化合物单体用于进一步的测试。除了黄芩苷和黄芩素之外，我们还发现双黄连中药制剂中包含的野黄芩素、连翘酯苷A、连翘酯苷B、连翘酯苷E、连翘酯苷H、连翘酯苷I和异连翘酯苷也是新冠病毒3CLpro的小分子抑制剂，但黄芩素的抑制效率最强。随后，通过不懈的努力，在很短的时间内，我们在上海光源测试和收集了黄芩素与新冠病毒3CLpro蛋白酶复合物晶体的衍射数据，解析了高分辨率的三维结构，直观而精准地阐明了这一中药来源的天然产物与新冠病毒关键功能蛋白质与众不同的结合模式，为新冠病毒3CLpro小分子抑制剂研发提供了重要模板。此外，武汉病毒所肖庚富研究员和张磊砢研究员团队通过测定发现，在细胞水平双黄连口服液、黄芩素及黄芩苷也能剂量依赖的抑制病毒的复制，其EC50分别达到1.2 mL/mL、2.94 mM 和27.87 mM，且细胞毒性低。因此，我们的工作较为系统地阐明了双黄连中药制剂及其主要化学成分抑制新冠病毒体外活性的分子机制，为中成药抗病毒有效物质基础研究提供了范例。这一研究结果以封面文章形式发表在中国药理学报（Acta Pharmacol. Sin.2020, 41(9):1167-1177），本人为最后通讯作者。
除了针对新冠病毒3CLpro开展抑制剂发现研究之外，我们同时还建立新冠病毒木瓜样蛋白酶（Papain-like protease,PLpro）及RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase,RdRp）抑制剂的筛选平台，参与了由上海药物研究所徐华强研究员领衔的新冠病毒RdRp与RNA模板及瑞德西韦结合的复合物电镜结构的解析，为阐明瑞德西韦抗新冠病毒的分子机制及开展RdRp新抑制剂设计提供了重要的结构基础，相关研究成果发表在Science（Science, 2020, 368：1499），本人作为共同通讯作者。
我国在以习近平同志为核心的党中央领导下，坚定而迅速地打赢了新冠疫情的“武汉保卫战”，进而取得了全国疫情防控的胜利。然而截至目前，新冠病毒仍然在中国之外的全球其他地区肆虐。作为抗新冠病毒药物研发队伍中的一员，深感责任重大，唯有不忘“找药”初心，顺境不惰，逆境不馁，砥砺前行。感谢树兰医学青年奖对我工作的肯定和激励，借此心路历程回顾之际，尤其感谢蒋华良院士和饶子和院士带领我进入抗病毒药物研发领域，感谢所有合作者的鼎力支持和同舟共济。在今后的工作中，在前期获得多类先导化合物的基础上，重点开发具有临床研究潜力的3CLpro和PLpro的新型小分子抑制剂；同时针对病毒感染过程中的潜在新靶标，开展新结构解析、新配体发现和新机制阐明等研究，为深入理解这些关键蛋白的生理病理功能机制提供工具分子，为重大感染性疾病的新药研发储备具有自主知识产权的先导化合物及候选药物。
[代表性著作]
[获奖者风采]
[提名人]
