一、在抗击新冠疫情期间，领导实验室承担了新冠病毒的应急检测和分离鉴定任务，成功自不同来源患者体内分离获得新冠病毒十余株，先后无偿提供给中检院、中国计量研究院等国家职能机构用于标准物质建立；与湖南圣湘联合研制的新冠病毒核酸检测试剂盒、与北京吉比爱联合研制的IgM/IgG抗体检测试剂盒（酶联免疫法）先后获得国家药监局颁发的医疗器械注册证（国械注准20203400567、20203400064）。率先建立了基于ACE2人源化小鼠和鼠传代适应株的新冠病毒感染的动物模型（Science, 2020；Cell Host Microb, 2020），解决了抗体药物的体内药效评价难题；发现了具有体内外中和活性的新冠病毒全人单抗，并解析了其与S蛋白复合物的高分辨结构（Science, 2020），目前已正式获批进入临床。牵头研发具有自主知识产权的新冠病毒mRNA疫苗（ARCoV），按国家CDE要求完成完成全部临床前研究（Cell, 2020），6月19日经国家药监局特别批准成为我国首个进入临床的mRNA疫苗（2020L00025/26/27），实现了我国mRNA疫苗“零”的突破。所在研究室被评为全国抗击新冠肺炎疫情先进集体。

      二、2016年寨卡疫全球大流行期间，带领团队自委内瑞拉归国的患者尿液中分离获得我国第一株寨卡病毒，提示了寨卡病毒不同寻常的排毒途径（Lancet Infect Dis, 2016）。率先发现寨卡病毒可垂直传播靶向感染神经前体细胞，诱导机体天然的RNAi抗病毒免疫反应（Cell Res，2019），致使未成熟神经元的大量死亡，胎鼠出现大脑皮层变薄、脑室容积增大，最终发展为小头畸形（Cell Stem Cell, 2016），为寨卡病毒感染导致小头症提供了最直接的实验证据。进而综合多学科技术平台证实，寨卡病毒第139位氨基酸从丝氨酸突变为天冬酰胺后，可显著增强病毒对神经前体细胞的感染嗜性，诱导更为严重的细胞死亡和炎症反应，从根本上揭示了寨卡病毒毒力进化导致小头畸形的直接原因（Science, 2017）。开发了具有自主知识产权的虫媒黄病毒嵌合疫苗技术平台ChinX，其中嵌合寨卡疫苗可在小鼠及猴体实验中提供高效保护（Nature Comm, 2017）。

[心路历程]

      2015年5月起南美暴发的寨卡疫情迅速席卷全球，并出现大量新生儿小头畸形病例。2016年2月WHO宣布其为“全球关注的突发公共卫生事件”。大量小头畸形患儿给家庭带来沉重的经济负担，引发巨大的社会恐慌，全球经济在3年内损失达180亿美元。寨卡病毒是一种古老的病毒，1947年首次在非洲乌干达的寨卡丛林的感染猴中分离成功。在之后的60年里仅有零星散发的病例报道，因临床表现轻微而一直未受重视。传统观点认为，寨卡病毒是典型的虫媒病毒，主要通过蚊媒叮咬传播，临床症状以发热、皮疹等为主。但在之后暴发的寨卡疫情中，临床表现甚为复杂，除发热、结膜炎等相对温和的病症外，新生儿小头畸形、脑膜炎、吉兰-巴雷综合征等严重神经系统疾病大量出现，同时还发现患者的泪液、唾液、尿液和精液等多种体液持续排毒。寨卡病毒属于典型的虫媒黄病毒，其基因组与编码蛋白的特征与登革、乙脑、黄热等其他虫媒黄病毒成员非常类似，为何临床表现和流行规律与其他病毒截然不同？此外，作为一个发现已久的病毒，为何突然在全球范围内大流行，在全球新冠疫情仍然持续蔓延的当下，其背后的科学机制尤为重要。

      疫情暴发后，我们首次自委内瑞拉归国患者体内分离获得了寨卡病毒株，将其接种至胚胎发育期为13.5天的胎鼠脑室，发现病毒能在胎鼠颅内有效复制，并靶向感染神经前体细胞。进一步研究证实，病毒感染影响细胞分裂周期、抑制神经前体细胞增殖并引起其分化异常，导致成熟和未成熟的神经元大量死亡。全基因组表达谱分析发现，寨卡病毒感染小鼠胚胎后，大量与发育相关的基因表达明显异常，ASPM、CASC5、CENPF、MCPH1、RBBP8、STIL和TBR2等与小头畸形相关的多种基因表达下调。将感染胚胎解剖后发现，病毒感染导致胎鼠大脑皮层变薄、脑室体积变大，最终呈现典型的小头畸形表型。上述工作于2016年5月11日优先在线发表在Cell Stem Cell，首次证实寨卡病毒的确是导致新生儿小头畸形的病原体，满足了病原鉴定的“科赫法则”；并鉴定出寨卡病毒的靶细胞，为致病机制研究和疫苗药物评价奠定了基础。

      寨卡病毒在人间流行已久，其感染人类导致的病例多为散发，且临床症状轻微。但自2007年起，西太平洋岛国暴发流行期间开始出现吉兰-巴雷综合征等神经系统疾病，2015年起南美暴发的寨卡疫情中更是出现大量新生儿小头畸形病例。导致这些严重神经系统疾病病例大量出现的原因科学界存在多种解释。寨卡病毒为单股正链RNA病毒，其感染复制过程中会不断产生核苷酸突变，进而以不同表型来适应多变的环境。一种可能的情形是，寨卡病毒在人间传播流行过程中，出现了某些特定突变，导致其致病力增加，进而引发此次全球公共卫生危机。

      为证实上述假说，我们首先比较了寨卡病毒早期分离株与当前流行株的神经毒力，结果发现2015-2016年寨卡病毒株的神经毒力显著强于早期流行株，显示出更高的致病力。全基因组序列分析结果表明，与早期分离株相比，2015-2016年寨卡病毒流行株出现了一系列氨基酸突变，其中7个氨基酸位点（T106A，S109N，N130S，S139N，K709R，A982V 以及N3144S）保守性高，提示上述突变可能与致病表型相关。进一步通过反向遗传学技术手段，分别将7个点突变单独引入寨卡病毒早期分离株的全长感染性克隆，拯救获得了携带单点突变的突变病毒。神经毒力实验表明，携带S139N突变的重组寨卡病毒（简称S139N突变病毒）的神经毒力显著提高；而回复突变N139S可导致其神经毒力显著降低。更重要的是，S139N突变显著增加了病毒对神经前体细胞的感染能力，可导致更为严重的小头畸形。结构生物学模拟显示，139位点位于未成熟病毒颗粒表面，直接参与细胞受体结合。系统进化分析显示，S139N突变最早出现于2013年的法属波利尼西亚流行株，并稳定存在于后续的太平洋诸岛及美洲的流行株。上述工作于2017年9月28日优先在线发表在Science，首次鉴定出寨卡病毒的关键神经毒力位点S139N，揭示其进化突变增加其致病性，为寨卡病毒导致的全球危机提供了科学解释。上述科学发现不仅揭示了寨卡病毒致病和暴发的分子机制，建立的“从表型到基因型”的多学科交叉研究模式也为研究新突发病毒传染病暴发流行原因，开展科学防控提供重要的研究范式。

      在抗击新冠疫情期间，我们实验室承担了新冠病毒的应急检测和分离鉴定任务，成功自不同来源患者体内分离获得新冠病毒十余株，先后提供给中检院、中国计量研究院等国家职能机构用于标准物质建立；第一时间开展应急攻关研发成功新冠病毒核酸（荧光定量PCR法）和IgM/IgG抗体检测试剂盒（酶联免疫法）检测试剂盒，解决了疫情防控早期规范诊断试剂缺乏的难题。同时，作为科技部部署的五条新冠疫苗研发路线之一，牵头承担了科技部新冠mRNA疫苗的研发，与苏州艾博密切合作经过半年不懈努力，成功突破抗原设计、mRNA修改、高效加帽、制剂工艺、中试放大、保护评价系列关键技术，研发出具有自主知识产权的新冠病毒mRNA疫苗，按国家药监局要求完成完成全部临床前研究，于2020年6月19日进入临床研究阶段，成为我国目前唯一一个进入临床研究阶段的mRNA疫苗。该mRNA疫苗选择新冠病毒S蛋白受体结合区作为靶抗原，利用新型脂质纳米球LNP作为递送载体，两针注射后小鼠和食蟹猴模型中均能够诱导产生高效的结合抗体和中和抗体，同时刺激Th1偏向的T细胞免疫反应；免疫后的动物经滴鼻感染新冠病毒后，肺和气管中的病毒被完全清除，也没有出现明显的病理损伤。此外，通过剂型改进和工艺控制，我们的mRNA疫苗表现出极好的热稳定性，4-8摄氏度条件下可保存半年，室温下可储存一周，显著优于同类产品，有助于实现人群大规模接种。研究论文在Cell杂志发表后，先后受到Nature Review Microbiology、Nature Review Materials等权威期刊点评引用。

      同时，为有效支撑新冠疫苗药物评价和研发，我们迅速建立了基于新冠病毒中国分离株的高通量抗病毒药物筛选体系，先后对上千种化合物进行了高通量筛选，先后发现25羟基胆固醇、甘草苷、萘酚喹、法匹拉韦等系列潜在候选抗病毒药物；在此基础上，与中检院王佑春团队合作建立了SARS-CoV-2感染的人源化ACE2小鼠模型，病毒可在肺和气管中高效复制，靶向感染Clare细胞和II型肺泡细胞，并导致老年小鼠出现中度的间质性肺炎；此外，感染小鼠粪便中可检测到持续的排毒现象，高剂量新冠病毒经灌胃方式可迅速建立系统感染，导致肺部病理损伤，提示新冠病毒可通过粪口途径传播。利用建立的人源化ACE2小鼠模型，先后评价了一系列中和抗体的体内保护效果；进一步与中科院生物物理所王祥喜团队合作，获得了上述抗体与新冠病毒S蛋白三聚体复合物的高分辨结构，揭示了不同类型中和抗体阻断病毒感染的作用机制，研究论文先后发表在Science和Cell Research杂志。

      更为重要的是，新冠病毒如何突破种属间屏障，实现从动物宿主到人类的巨大跳跃科学界对此所致甚少。我们通过新冠病毒自然分离株在小鼠肺组织中连续传代，获得可在正常BALB/c、C57/B6等免疫健全小鼠呼吸道高效复制的鼠适应株MACSp6，老年小鼠可出现典型的肺部病理损伤和系统性炎症反应，成为世界上第一个可在免疫健全小鼠模拟新冠病毒感染的小动物模型；在此基础上，我们进一步连续传代适应获得了毒力显著增强的致死株MASCp36，在极低剂量下即可导致老年雄性小鼠100%致死，临床表现和病理损伤特征与新冠肺炎重症病例非常类似；进一步通过深度测序发现了传代过程中出现的系列适应性突变，尤其是位于新冠病毒RBD区的N501Y、Q493H和K417N可显著增加与鼠ACE2的亲和力，冷冻电镜结果显示上述三个位点突变引起剧烈构象变化，直接导致其受体结合实现从“人ACE2到鼠ACE2”的快速转换，上述发现不仅建立了具有普适性的疾病模型，也揭示了病毒跨越种属屏障在小鼠体内快速适应的分子机制，为科学防控新冠病毒在自然界中的传播和循环提供了重要参考。

[代表性著作]

[获奖者风采]

[提名人]