[教育和科研经历]

       高强（1981.04.19—），主要从事肝脏外科和肝脏移植，教育部青年长江计划、万人计划“青年拔尖人才”和国家优秀青年科学基金获得者。生于安徽省巢湖市。2008年博士毕业于复旦大学外科学专业，现为复旦大学附属中山医院肝外科副主任医师。在“肝癌的异质性和个体化治疗”领域取得了一系列开拓性成果，首创用于研究肝癌异质性的细胞模型，系统阐明了“多发肝癌”的遗传异质性及预后差异的机制。参与了一系列肝脏微创外科手术的技术革新。以第一或通讯作者（含共同）发表SCI论文35篇，曾获教育部自然科学奖一等奖、全国青年岗位能手、全国优秀博士论文、吴孟超医学青年奖、上海市科技创新“市长奖”、上海市青年卫生人才最高荣誉“银蛇奖”等奖励和荣誉。

[主要学术贡献]

       高强医师10多年来围绕“肝癌的异质性和个体化治疗”开展了系列研究，以第一/通讯作者发表SCI 论文35篇，影响因子累计近230分，主持国家自然科学基金（4项）、教育部霍英东教育基金、上海市青年科技启明星计划等省部级科研项目15项。入选国家优秀青年科学基金、万人计划“青年拔尖人才计划”、上海市卫计委“优秀青年人才计划”等8项人才计划。主要学术成就和贡献如下:

        一、率先系统阐明肝癌微环境异质性的临床意义和形成机制
        发现人肝癌微环境中免疫炎症细胞，在密度、位置分布、表型及功能状态等方面存在显著的肿瘤间异质性和肿瘤组织内异质性；免疫微环境的肿瘤间异质性使得不同肝癌患者的复发转移风险显著不同；肝癌细胞利用免疫细胞在组织中迁移和分化的时空特性来对其进行动态驯化和编辑，导致局部免疫抑制、炎症信号放大和癌细胞侵袭性增强，提示了肿瘤微环境的可塑性。该系列研究以第一或通讯作者发表在J Clin Oncol、Cancer Res、Clin Cancer Res、J Pathol等杂志。

       二、首次在多个层次阐明了肝癌遗的传异质性及应对策略
       发现肝癌不同个体间的遗传异质性及其对治疗的影响，首次鉴定了 PTPN3和MAP3K1为其关键癌基因；系统阐明了同一个体“多发肝癌”之间的遗传异质性及预后差异的机制；发现肝癌“癌内异质性、亚克隆进化”的规律及其指导临床治疗的价值，并首创肝癌异质性细胞模型。该系列研究以第一或通讯作者发表在 Gastroenterology、Hepatology、Nat Rev Gastroenterol Hepatol等杂志。

[心路历程]

       肝癌是危害我国人民健康的重大疾病，是第二位癌症杀手。全球一半以上的肝癌死亡病例发生在我国。我们研究所在汤钊猷院士的领导下，一直从事肝癌的临床和基础研究：1970年代系统解决了肝癌早期诊断和治疗的关键问题。1980年代开创“不能切除肝癌缩小后切除”，使部分原无机会手术治疗的病人获得切除，甚或治愈。1990年代起，将重点转到转移复发这一难题的研究。进入21世纪后，以樊嘉教授为代表的中青年团队接过老一代的接力棒，深入系统开展了肝癌转移复发的临床与基础研究。我有幸于2003年考入复旦大学，师从樊嘉教授，致力于肝癌的外科诊疗和相关研究工作。
       肝癌是在异常的免疫炎症、纤维化、肝硬化微环境下诱发的恶性肿瘤，在肝癌发生发展中，肿瘤细胞都处在一个多组分的微环境中，可以说是个最典型的“免疫和微环境”相关肿瘤。在樊嘉教授的指导下，我的博士课题针对这一重要问题，从免疫活性细胞的角度，原位、在体、系统地研究肝癌微环境免疫炎症细胞的不同类型和亚型，在数目、分布与功能状态在肝癌复发转移中的作用，研究首次发现微环境“调节性T细胞与杀伤性T细胞之间的免疫平衡”是肝癌术后复发转移的决定性因素，只有通过综合评价免疫细胞类型、数量、分布及功能状态才能准确把握肝癌患者微环境免疫状态。相关结果以第一作者发表在2007年J Clin Oncol杂志和2009年的Clin Cancer Res杂志，J Clin Oncol同期的编者按指出：这项研究提示了机体抗癌免疫反应的核心环节与机制，对于筛选肝癌术后复发的高危患者、选择恰当的术后治疗手段和免疫治疗措施等方面具有重要指导价值。这一研究获得了全国优秀博士论文，为我今后工作的开展起着很大推动作用。我的后续研究深入阐明了肝癌微环境异质性的形成机制，发现癌细胞可利用免疫细胞在组织中迁移和分化的时空特性来对其进行动态驯化和编辑，导致局部免疫抑制、炎症放大和癌细胞侵袭性增强，并首次建立了“免疫微环境分子预测模型”和首次发现“肝癌细胞PD-L1的表达及意义”。相关结果，以第一或通讯作者发表在Cancer Res、Clin Cancer Res、J Pathol等杂志，并多次在国内外大会作报告。今后工作中，我们将针对肝癌转移相关的微环境炎症免疫状态，以免疫调节、免疫化疗和抗炎治疗为重点，调控肝癌局部微环境，探索既消灭残癌，又预防新病灶形成的肝癌转移复发综合干预新策略。
       目前认为，肿瘤异质性是其尚不能被征服的最主要原因，而肝癌恰恰被认为是异质性最强的肿瘤。除了肿瘤微环境异质性，我在肝癌遗传异质性这一方面也开展了一些工作。针对肝癌个体间的异质性，我们首次发现了胆管细胞型肝癌个体间的高度异质性的突变谱和关键信号通路（MAPK和PTP通路），首次鉴定PTPN3为其关键癌基因。该研究以封面标题文章2014年发表于Gastroenterology杂志，该杂志同期配发Covering the cover重点介绍，有望为开发针对PTPN3的肝癌靶向治疗提供指导。中后续研究中，针对前期发现的PTPRS和MAP3K4基因，指导2名博士研究生各自在Hepatology杂志发表1篇文章。肝癌一个独特的方面是，40%患者为多发肿瘤，他们既可单中心、也可多中心发生。我曾经诊治过1例肝癌患者，肝脏同时长了3个肿瘤，手术切除后半年肝脏又发现了2个复发灶。针对这5个肿瘤，借助外显子测序技术，我们证明了这3个原发瘤为独立起源，2个复发灶来源于其中1个原发瘤，并鉴定了FAT4为其关键基因。这一结果，为“多发肝癌”异质性的研究起了很好的引领作用，结果发表在2015年的Oncotarget杂志。此后，我将同一个体“多发肝癌”之间异质性研究的结果和意义总结、并投稿至Nat Rev Gastroenterol Hepatol，获得了编辑的认可和发表，这也促使我在多发肝癌”异质性的研究中投入了更多的精力。此外，针对“肝癌同一个肿瘤内部的异质性”这一问题，通过癌内多点取材，以及原代培养、基因组注释和药敏研究，我们阐明了“癌内异质性、亚克隆进化”的规律及其临床指导意义，提示肝癌不仅需要个体化的靶向治疗，针对癌内不同的亚克隆，也需要针对性的联合治疗。这一研究首创了用于研究肝癌癌内异质性的细胞模型，并申请发明专利，有望再次发表于Gastroenterology杂志（Revised）。我们肝癌异质性研究的结果提示了“单次活检所得的遗传特征和微环境信息”的不足，它所强调的多样性, 对研究个体肿瘤发展史、降低抗药性及实现真正意义上的个体化治疗有着重要的理论和实践意义。
       我作为一名外科医生，在樊嘉教授和王晓颖教授的指导下，将“肝癌异质性和个体化治疗”的理念应用于临床实践中，特别是在肝脏微创外科领域勇于创新，以第一助手完成了亚洲首例机器人辅助活体供肝获取术，上海市首例机器人辅助大肠癌合并肝转移切除术，上海市首例胸腔镜肝癌切除术，复旦大学首例腹腔镜右半肝切除术等众多的手术创新。多次获患者及上级的表扬，患者感谢信曾在中山医院报及中共上海市委人民来信中刊登。2012年被卫生部/团中央授予"全国青年岗位能手"，2013年荣获上海市卫生系统青年人才最高荣誉“银蛇奖”二等奖，这为我中临床工作中进一步开展提高疗效、减轻痛苦的“个体化治疗”的努力带来了极大的鼓舞。
        肝脏作为人体功能最繁多、最复杂和再生能力最强的器官，使得原发性肝癌的复杂程度可能超过了其他器官来源的恶性肿瘤。我个人认为，鉴定肝癌的驱动性基因改变及其作为靶点的价值、阐明肝癌异质性演进和多中心起源的机制及意义、深入研究肿瘤微环境和癌周肝脏微环境与肝癌细胞的相互促进及应对策略，将为我们更加全面系统的了解并攻克肝癌提供强有力的实验基础和理论支持。总之，消灭肿瘤仍然是基本的，而调变微环境和机体则是重要的补充，在科技发展日新月异、精准医学如火如荼的今天，更加需要基础与临床的紧密结合，我们年轻一代肩负使命、责任重大、不可懈怠！

[代表性著作]

[获奖者高强博士风采]

[提名人]