第一届树兰医学青年奖获奖者:荆志成教授
发布时间:2015年04月30日

 

 

[教育和科研经历]

 

        荆志成,心血管病学专家,1971年8月生于安徽。1998年于北京协和医学院获博士学位。2014年获得国家杰出青年科学基金并当选为教育部“长江学者特聘教授”,科技北京“百名领军人才”。现任中国医学科学院阜外医院心内科副主任,兼任同济大学附属上海市肺科医院教授。担任中华医学杂志(英文版)副总编辑以及European Respiratory Journal等杂志编委。他已主持30余项省部级以上科研项目,国际上首次证实:伐地那非和法舒地尔可治疗肺高压;吸入伊洛前列素可行急性肺血管扩张试验。率先完成中国肺动脉高压遗传流行病学调查;率先在国内开展波生坦等药物治疗肺动脉高压的临床研究,使我国肺高压患者五年生存率提高一倍以上;上述成果都被最新全球肺高压诊治指南所引用,为我国肺血管病学做出突出贡献。已发表论文221篇,曾获上海市科技进步奖,欧洲心脏病学年会青年科学家奖等多项奖项。

 

 

[主要学术贡献]

 

       荆志成教授自1999年开始针对肺动脉高压临床重大关键问题进行了系统研究,在肺高压分类诊断、临床药理、遗传及病理机制等方面完成了一系列原创工作。建立了我国肺高压临床与遗传学注册登记数据库;完善肺高压标准治疗和随访体系,改进临床诊治路径,显著提高我国肺高压患者生存率;创办了“长征之路”学术论坛,促进全国肺高压诊治中心及专科医师的发展,推动中国肺血管病学科系统建设,提高了我国肺血管病临床诊治水平,对提升我国肺动脉高压领域国际学术地位做出了突出的贡献。2008年获上海市“浦江人才”并受邀编写第四次全球肺高压分类; 2010年获上海市“领军人才”和上海市“曙光学者”及欧洲心脏病学年会“青年科学家奖”;2011年获教育部“新世纪优秀人才”;2012年获上海市科技进步奖;2013年受邀编写第五次全球肺动脉高压治疗标准,当选中华医学会心血管病分会青年委员会副主委,获“协和学者特聘教授”;2014年获国家杰出青年科学基金,入选科技北京“百名领军人才”,当选教育部“长江学者特聘教授”,,中华医学杂志(英文版)副总编。截至2014 年12 月发表SCI论文48篇,总IF 420分,平均IF 8.76分;第一作者和/或通讯作者SCI论文33篇,总IF 182分。
主要学术成绩、研究价值和科学意义包括以下方面:
       (1) 建立了中国肺动脉高压患者临床和遗传学标本库,并率先完成了中国肺动脉高压患者BMPR2突变流行病学调查;
       (2) 2004年在国内引入国际肺动脉高压分类方法,推广右心导管确诊肺动脉高压技术。
       (3) 开展并证实了伐地那非和法舒地尔可以治疗肺动脉高压患者,引起国际广泛关注。
       (4) 证实吸入伊洛前列素可以筛选长期钙离子拮抗剂敏感的肺动脉高压患者,推动吸入伊洛前列素成为国际上,特别是在欧洲和亚洲逐步推广使用的急性药物试验方法。
       (5) 牵头完成了波生坦、吸入伊洛前列素、西地那非、安立生坦等药物治疗肺动脉高压的疗效和安全性研究,建立了标准的靶向治疗肺高压体系,显著改善我国肺高压患者的长期预后;
     (6)发现心电图QRS时限、高密度脂蛋白胆固醇、社会经济状况等肺高压新的预后预测因素。

 

 

[心路历程]

 

 

       得知自己代表课题组荣获树兰医学青年奖这一殊荣,心情十分激动。这不仅是对我们过去工作的一种肯定和嘉奖,亦是对我及同事和学生未来的鞭策。此时此刻,过往的点点滴滴犹如时间长河里的浪花,扑打着记忆的海岸,汩汩涌入脑海。

 

        一、两个患者给我们引出的科学方向


       1998年我于北京协和医学院获得博士学位,面临选择今后研究方向这一关键问题。为此我征求恩师程显声教授的意见,他的一句话起到重要指引作用:“肺动脉高压是目前国际难题,一旦有突破,那将会带动心血管病、呼吸乃至血管生物学领域革命性的发展。” 这句话如同一颗石子投入平静湖面,使我久久不能平静。经过短时间考虑,我决定投身到这项事业中去,做出这个决定是1998年底(作者注:历时25年,1998年世界卫生组织在法国依云召开了第二次全球肺动脉高压会议,对于肺动脉高压的分类和诊治的认识有了巨大的变化,当时静脉滴注依前列醇已在欧美上市,口服波生坦、吸入伊洛前列素、皮下注射曲前列尼尔均已开展上市前临床试验,令人遗憾的是我国与这第一轮肺高压治疗学发展高峰失之交臂)。
       但由于当时国际交流匮乏,国内对肺高压诊治观念仍然较为落后,患者预后非常恶劣。同时由于先心病、结缔组织病、静脉血栓栓塞等疾病的高发,我在阜外医院看到的现象是:肺动脉高压就像一个无法征服的巨大漩涡,吞噬着许多患者的幸福和家庭的希望,而我们无能为力。
       我在阜外医院三病房管的第一个患者是一个来自湖南、年仅10岁的特发性肺动脉高压合并卵圆孔开放的儿童,她在当地被误诊为房间隔缺损而手术(作者注:至今仍有很多心脏科医师会误认为房间隔缺损是儿童严重肺动脉高压的直接原因),术后反复晕厥而在当地多家医院宣告不治。她爸爸带她来到阜外医院,门诊专家也很委婉表示了无法治疗。就在他们等着买票回湖南近乎绝望的时候,他们遇到了程显声教授,程教授坚决认为这个孩子不能放弃,也许钙拮抗剂治疗尚有一线生机?他立即把这个孩子收入三病区。那个年代并非常规对肺动脉高压患者进行右心导管检查和急性药物试验,我们主要是依靠心电图和测量血压来判断患者是否对钙拮抗剂敏感从而决定患者的治疗方案。开始三天,我寸步不离守在她身边,每半个小时做一次心电图,量一次血压。幸运的是随着合心爽剂量的增加这个小女孩血压不但没有下降反而上升,心电图胸前导联T波出现动态变化,从逐渐倒置加深演变为低平进而直立,这些现象都提示,随着剂量增加,合心爽正在逆转其肺动脉痉挛,而改善其肺血流动力学,减轻心脏负荷与心肌缺血,换而言之,这个患儿是钙拮抗剂敏感的极少数肺动脉高压患者之一。这个病例对我触动很大,我想如果不是程教授力挽狂澜,这个孩子被很多专家都拒之门外,如果她爸爸带她回了家乡,她的命运如何实在不敢想象!很快她顺利恢复到心功能I级而出院。我继续检索文献,发现这类患者容易在爬楼梯时出现晕厥甚至猝死,我就打电话随访患儿家长并致信这个患儿的学校,建议这个孩子的住所和教室最好在一楼。幸运之神再次降临到这个孩子头上,她家长很顺利就把住所从六楼更换到一楼,而她学校也非常理解把她所在班级的教室从三楼调换到一楼。此后我也经常通过电话,信件和这个孩子以及家长保持联系,把我所了解到的科学进展告诉他们,也获取他们复查的信息而给予他们最新的诊治意见。眨眼之间,这个孩子已大学毕业,成为一名活跃的肺动脉高压患者志愿者,不但帮助我们随访其余患者,她也用业余时间撰写一些有关肺高压的科普文章,宣传肺动脉高压知识。今日回想起来,我想这个孩子之所以能有今天美好生活,可能对于这种需要精打细算的慢性疾病,医生更应该做的是“管理(management)”而不是单纯的诊断治疗,正是由于一些细致入微的措施,改变了这个孩子的命运,让她有机会去实现梦想。另外,为何钙拮抗剂能让这个孩子奇迹般生还,而其他很多特发性肺动脉高压患者,却无法从钙拮抗剂治疗中获益?这是个十分令人困惑的临床中发现的科学问题,逐渐成为我们课题组努力研究的一个方向。
       另外一个患者和家庭让我开始了长达十余年至今仍在进行的遗传学研究。那是1999年夏天,程教授门诊给我转来一个来自河南驻马店地区新蔡县的一家人:一个老大爷带着他儿子、女儿及外孙女—三人均被诊断为“原发性肺动脉高压”(作者注:2004年前“特发性肺动脉高压”往往被称为“原发性肺动脉高压”)。这个一家三人均有肺动脉高压的现象让我十分震惊。在我询问病史的时候,发现这个老大爷的妻子多年前就因“心脏病”突然去世。我立即决定去他们家里看看。在程显声教授和惠汝太教授的资助下,我带着几个同学乘火车来到驻马店,再乘中巴来到新蔡县城,最后雇了一个当地出租车从县城来到这个老大爷一家所生活的偏远乡村。我们的到来使整个村庄,特别是孩子们十分兴奋。很快,我们对他们全家进行了一系列检查,确定这个家庭是我们课题组历史上第一次诊断的“家族性肺动脉高压”。尽管没有什么特殊治疗方法,我们还是对这个家庭的患者和家属进行了密切随访,在这个过程中我们建立了深厚的感情。长期的医疗支出和劳动力丧失使这个患者家庭极度贫困,举步维艰。我们给予了他们力所能及的帮助。在目睹他女儿和外孙女相继离世,这个老大爷做出了惊人之举。他把自己外孙女的遗体放在自家冰窖里用冰块冷冻起来,然后给我打电话,电话中他说:“我决定把外孙女的身体捐献给你们,你们赶紧来,我同意你们拿走任何你们研究需要的部分,只盼望你们能够早日攻克这种疾病,不要再让其他家庭受苦。我相信,如果肺动脉高压这类病能有突破,那肯定是你们这伙人做出的成绩。”见者俱落泪,闻者皆动容。大爷的话深深感动了我们。我课题组徐希奇医师立即汇同当地法医赶往大爷家里:2004年我们在国际上首次发表了中国肺动脉高压患者携带一种叫做BMPR2的基因突变,引起了国际同行的关注。至今这个大爷还在鼓励我们做研究,经常咨询我们有无重要突破。幸运的是,老大爷的儿子没有发生意外,还参加了RIOCIGUAT的临床研究,接受了免费的RIOCIGUAT治疗,生活蒸蒸日上,全家搬到了新蔡县城,还开起了摩托车修理店,娶了老婆过上了好日子。但至今都有一个问题萦绕在我心里:为何这个家庭里女患者全部离世,而男孩都生存下来了?难道性激素在调控这些突变的基因?因此这个家庭的故事让我们开启了研究性激素和肺血管病表观遗传的大门。
       后来我们逐渐遇到了更多的家族性肺动脉高压患者,我们也因此获得了国家十五攻关重大专项的一个子课题资助,开始收集保护我国肺动脉高压患者的遗传资源。截至2014年,我们已经收集了2700多例肺动脉高压患者的临床和遗传学样本,成为世界上最大的一组宝贵数据库。


       二、从赴法留学到建设上海市肺血管病研究中心


       2004年,由于上述研究基础,我获得了法国巴黎十一大学SIMONNEAU教授的资助,远渡重洋,来到世界上最浪漫也最有科学文化气息的城市-巴黎,开始了为期二年的博士后留学生活。SIMONNEAU教授领衔的法国国家肺血管病中心是世界上享有盛名的研究中心,我非常幸运成为他的学生,在这里接受了临床、右心导管、六分钟步行距离、临床试验、基础研究等一系列培训。给我触动很大的是,这里的患者在1980年就开始建立了数据库,有完整的6分钟步行距离测量的数据,以及完善的导管报告和血流动力学结果;每一例肺高压患者都使用右心导管确诊以及行急性药物试验。另外,我也学习到很多先进的管理和科学理念,包括患者的康复和训练。在这个过程中,SIMONNEAU教授和胡大一教授一起帮助我翻译出版了美国一本著名的患者康复指南,成为至今我国患者以及海外华人患者都很喜欢阅读的一本患者教育著作。我也建立了中国肺动脉高压先锋论坛,并每天下班后都固定拿出三个小时,在论坛上与患者交流,给他们提供指导。逐渐患者越来越多,我课题组成员徐希奇医师,蒋鑫医师等也逐渐加入这支义工队伍,十年如一日从未间断。这一点,我们做的比国外好。
       2006年底回国以后,在吴艳医师的帮助下,我首先建立了6分钟步行距离测定方法和记录模板;和蒋鑫医师一起开展了常规右心导管及吸入伊洛前列素行急性药物试验来筛选钙拮抗剂敏感患者的技术;招聘了马传荣医师作为临床研究助理尝试完善临床和遗传学数据库。巧合的是,波生坦也刚刚得到我国药监局批准上市,我又担任了全国PI牵头组织了波生坦上市后IV期临床。在阜外医院的支持下,我在桂林举办了第一届全国肺动脉高压专科医师培训暨患者俱乐部会议,与会的很多专家目前都已经成为全国各地的肺血管病研究骨干。
       越来越多来自江南地区的患者历尽千辛万苦来到北京求医,在和他们交流的过程中,我意识到南方缺乏大型肺血管疾病诊治中心。2008年5月,在上海市肺科医院高文院长等领导的支持下,我带着徐希奇、蒋鑫等医师来到上海,著名的叶家花园创建了上海市肺科医院肺循环科。这期间赵勤华、何晶等医师也陆续加入了我们的组建工作。我印象很深的是,我们去上海第一个月就收治了17个肺动脉高压患者,那时做完导管都是凌晨二点以后了。我们整个团队基本上都是凌晨三点吃夜宵,七点再次出现在病房,充满了干劲。后来的五年中,我们收治的患者数量逐渐增加,基本保持在每个月周转80-100个专科患者的规模。患者来自全国各地,但大多数来自江浙一带。上海市肺科医院逐渐成为一个国际同行熟悉的名字。
       2008年在上海浦江人才计划资助下,我开展了世界上第一个伐地那非治疗肺动脉高压随机研究,历时三年,该研究结果获得欧洲心脏年会青年科学家奖,全文发表于2011年的美国呼吸与危重医学杂志;2009年我们在国际上第一次证明了吸入伊洛前列素可替代吸入NO筛选长期钙拮抗剂敏感的肺高压患者(ERJ,2009);2009年起我们课题组作为全球主要研究中心完成了1毫克、5毫克及20毫克不同剂量西地那非治疗肺动脉高压多中心研究;我们作为牵头单位主持了全球西他生坦治疗肺动脉高压研究;参与了全球著名PATENT研究和SERAPHIN研究,均做出了突出贡献;我本人也作为LEADING PI 主持了美国联合治疗发起的“口服曲前列素治疗肺动脉高压”的多中心研究。截至2013年3月,我团队牵头或者参与全球多中心临床研究三十余项,几乎涉及所有肺动脉高压治疗的主要研究。2012年,我们代表中国的研究中心,接受了美国FDA和欧洲EMA的研究质量审查,美国FDA审查员给我们全球TOP 5%中心的高度评价,标志我们团队在临床研究质量上达到了国际一流水准。越来越多的国际企业和西方大学来找我们合作,很多国际知名专家在讲授肺动脉高压流行病学资料的时候,都使用“THE DATA FROM SHANGHAI PULMONARY HOSPITAL”。
       2009年底上海市肺科医院肺循环实验室正式成立,我担任实验室主任。根据临床发现的问题,我也正式确立了遗传学和表观遗传学、线粒体和代谢药理学、性激素和肺血管生理学作为长期的研究方向。2012年实验室完成了中国肺动脉高压患者BMPR2突变率的调查(ERJ,2012);2013年发现雌二醇保护肺血管重构竟是通过ET-1,NOS,PGI2三个不同信号途径来实现的(ERJ,2013);随后实验室又报道了抗氧化应激是伐地那非治疗肺动脉高压新机制(CARDIOVAS RES,2013);2013年世界规模最大的呼吸与危重病年会-美国胸科年会(American Thoracic Society,ATS)上,为数不多的华人口头报告中,我们实验室就占有5篇大会口头报告,其中还有一篇是LATER BREAKING REPORT。上海市肺科医院在国际肺血管病领域逐渐崭露头角。
       上海五年,同济大学和肺科医院的各级领导和同事都给与了我们无微不至的关心,我逐渐从一名普通医生成长为一名学科带头人,积累了创建和管理研究中心的经验。举办了五届“长征之路”全国肺血管病论坛,获得了很多荣誉,如2009年上海市银蛇奖、2010年上海市级“领军人才”、上海市“曙光学者”、2011年教育部“新世纪优秀人才”等。这一切都让我充满感激并深深爱上了上海那刚柔并济的江南海派文化。

 

        三、新的征途


 

        2013年春天,在阜外医院胡盛寿院士关心下,我又回到了哺育我长大的阜外医院,再次踏上新的征途。我的目标是,在完善肺动脉高压临床研究体系的基础上,进军血栓领域,特别是静脉血栓形成和肺栓塞,慢性血栓栓塞性肺动脉高压,这一想法得到了胡盛寿院士和我导师程显声教授的认可。
        2013年6月,阜外医院血栓中心正式批准成立,18病区作为血栓中心的专科病房,我们迅速瞄准几个关键点开展了工作:1、新型口服抗凝药治疗急性肺栓塞;2、易栓症实验室诊断;3、瑞莫杜林及左西孟旦救治危重肺动脉高压右心衰竭患者;4、小剂量他达拉非治疗肺动脉高压;5、儿童肺动脉高压;6、大部分慢性血栓栓塞性肺血管病患者可通过外科治疗而痊愈。
2014年3月,我的研究生在北京西山心血管疾病国家重点实验室正式开始了第一次实验操作,拉开了我们在北京基础研究的帷幕,遗传学和表观遗传学以及低氧低压大鼠模型等也迅速开展起来。越来越多的国内外著名学者陆续来参观、交流,我实验室的学生也陆续被派往世界各地著名实验室深造。
       在阜外医院各个部门的大力帮助下,我们课题组逐渐获得了国家自然科学基金重大国际合作项目、北京市自然科学基金重点项目、首都卫生发展科研专项重点项目等关键基金的支持。我本人也陆续获得国家杰出青年科学基金、教育部“长江学者特聘教授”、科技北京“百名领军人才”培养工程等重要荣誉和资助。
       荣誉越来越多,但我内心深处却越来越沉重:第一,何时能拥有属于我们自己的知识产权并能在全世界广泛使用的药物或治疗技术?第二,我国大部分人口仍居住在农村地区,而究竟如何能让更多农民从我们的科学技术中获益?我们已经取得的这一小点成绩,在这两个问题面前实在微不足道。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索。但我们充满信心,长征之路是一条必胜之路。
借问瘟君欲何往,纸船明烛照天烧。可以展望的是,在不久的将来,经济状况不再是鸿沟,距离远近不再是隔阂,阳光定会照耀在同一片蓝天下每一个炎黄子孙的脸上,幸福的欢笑必将漫过山谷,跨过河流,洋溢在整个温暖的华夏大地上。

 

 

[代表性著作]

 

 

 

[获奖者荆志成教授风采]

 

 

 

[提名人]

 

 

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