踏踏实实，不断攀登向上才是正道，

因为科学面前，没有白走的路

与生殖医学结缘的命运与机遇

        1987年，我进入北京大学第三医院妇产科就读研究生。6年前，当我刚刚考入北京医科大学（现北京大学医学部）时，就选择了既包含手术操作、又包含生理、病理研究和危重症管理的妇产科。因为可以通过自己的双手迎接一个又一个新生命的到来，这在我看来是充满喜悦又意义非凡的事情。而之所以选择到三院读研，是因为我注意到了一条新闻：1985年10月，北医三院张丽珠教授与北医基础医学院刘斌教授合作研究的胚胎体外受精方法获得成功。这是国家“七五”攻关项目之一，我从中发现了兴趣和机遇。进入三院妇产科的第一天，我就被带到了张丽珠教授面前，那时，第13次“试管婴儿”——也就是后续的中国内地第一例试管婴儿刚刚受孕成功，还面临很多未知，张丽珠教授不苟言笑，十分严格，我作为手术助手和管床医生经历了试管婴儿从孕育到分娩的整个过程，不敢有一丝放松，而正是这种看似“煎熬”的求学生涯，无形中铸造了我的本领，磨炼了我的意志，灌输给我不懈探索的精神和永远追求卓越的信念。

三十年，揪着一个关键临床问题“做到底”

        研究生求学期间，我也跟随导师李美芝教授开始了多囊卵巢综合征（polycysticovarian syndrome，PCOS）的研究，由此叩响了属于我的科研领域的大门。PCOS是育龄妇女最常见内分泌疾病，大约6%~10%的育龄女性会因其导致的排卵障碍等问题无法怀孕。1996年博士毕业后，我继续围绕多囊卵巢综合征发病机制进行深入探索，正式开始了独立的基础与临床研究工作，后来又先后于香港大学做访问学者、于斯坦福大学做博士后研究。记得刚到港大时，我给自己制定了一份儿“临床+科研”的工作计划，带我的老师看了以后连连摇头说这是不可能完成的任务。而为了实现计划，我便成为了早上第一个到临床，晚上最后一个离开办公室的人。加之勤快，我常常帮护士老师们的忙，一来二去，大家也愿意教给我更多东西。能力提高了，干活效率自然就上去了，我便能空出时间做科研。就这样，在港大玛丽医院的半年时间里，我接受了最前沿的科研培训，并获得了当时门槛很高的香港临时注册医师资格。时至今日，我和港大及斯坦福的老师们依然保持着联系，他们总让我想起在紧张的工作状态下我所能爆发出的无限潜力。

        临床经验不断丰富，科研方向不断拓展，但我的研究过程也经历了各种曲折。一开始，我觉得PCOS跟肥胖有关系，便顺利的找到了瘦素（leptin）这个当时的明星分子，并从遗传、转录、蛋白组学角度对PCOS的关键致病因子进行了相关分析，但后来发现研究对于解决实际临床问题没有太大意义，因为因果逻辑不能整合在一起。不过在这个阶段研究过程中，我发现PCOS这个疾病其实很复杂，有很多的亚组和表型。2003年，我刚刚完成博士后研究。同年，PCOS国际协作组织宣告成立并制定了“PCOS国际统一诊断标准”，简称为“鹿特丹标准”。但这项标准主要是以白种人作为研究对象制定的，东亚女性PCOS患者的临床表现显著不同。为了弥补这一不足，我带领我的团队牵头开展了全国大规模流行病学调查，深入偏远地带，克服交通不便、资金紧张的困难，经过对全国十余个省市，152个城市和112个乡村，覆盖城乡人口近两万人的调查，得到了中国育龄人群PCOS发病状况及内分泌和代谢特征第一手数据，提出中国育龄人群排卵障碍最主要病因PCOS发病特征及符合中国人群特征的多毛症诊断标准并被国际国内指南采纳，为诊断PCOS提供了更科学的理论依据。至今，在多方支持下，我带领团队共已开展了四次全国大规模育龄人群生殖健康调查研究数据，不断更新和追踪着我国育龄人群生殖健康情况及PCOS患病率，为临床重点问题定向和攻关、为高级别循证医学研究开展提供了基础数据支持。与此同时，我们不断改良PCOS手术治疗技术，在国内率先开展经阴道注水腹腔镜卵巢打孔术：以“微创治疗”为理念的方法不仅手术时间短、术后恢复快，安全性也大大提高，在业内得以迅速推广，有着“半日外科手术”的美誉。

        在对PCOS这个疾病有了更为深入的系统分析和了解后，我对其发病机制的研究也有了更多思路。2008年，在国家杰出青年科学基金的支持下，我带领团队率先完成PCOS代谢组学研究，发现除了糖、脂代谢紊乱外，PCOS患者血浆中氨基酸平衡严重失调，其中支链氨基酸水平与PCOS发生、特别是PCOS患者胰岛素抵抗的发生显著正相关。这一研究结果为PCOS的临床防治提供了重要的生化信息和代谢指征。然而，代谢与免疫之间调控关系不清使得PCOS的治疗缺乏长期有效干预措施，在和团队的探索下，我们将与代谢性疾病密切相关的肠道菌群作为新的切入点开展研究，深入探讨了肠道菌—胆汁酸—IL22轴在PCOS发病中的关键作用，并阐明了肠道菌与胆汁酸通过激活肠道3型固有淋巴细胞（ILC3）的GATA3通路刺激IL-22分泌，进一步促进白色脂肪棕色化以及抑制卵巢局部炎症，进而改善PCOS的新机制，这为从炎症-肠道菌群失衡角度防治PCOS提供了新视角。2019年，在Nature Medicine创刊25周年之际，我很荣幸的作为全球25位自然科学领域科学家之一（也是中国唯一一位），受邀为该刊撰文介绍我和团队十余年如一日坚持探索多囊卵巢综合征发病机制及干预途径的科研经历。2023年，我和姜长涛教授等多个团队合作，又进一步从临床问题出发，在Science杂志上首次提出了肠道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI）的新概念，构建了“靶点发现—机制验证—药物筛选—疗效验证”的全链条研究体系，解析了肠道菌源酶功能和在代谢性疾病中的作用，特异性调控菌株功能且不影响菌群组成成为了现实，也将为靶向肠道菌群的代谢性疾病精准化治疗带来新的突破。

成为临床医学科学家背后，

是围绕临床难点问题的多年思考

        围绕生殖障碍疾病的机制和干预策略的研究不断深入，各类辅助生殖技术也越来越成熟，然而，制约辅助生殖治疗成功率显著提高、制约出生缺陷率不断降低的最主要因素还是因为我们对于生殖细胞、胚胎正常发育分子机制等基础研究水平有限、认识不清。围绕这一领域的探索研究也是我这10年来重点攻关的目标所在。

        2013年，对于整个生殖领域和我个人而言都是不平凡的一年。单细胞测序技术成为了Nature methods杂志评选出的年度技术，为生物发育、癌症及神经科学研究掀起了新的浪潮。该技术研发者谢晓亮教授第一次受邀在北医三院讲座时，不是学分子生物学出身的我80%都听不懂，但却听懂了剩下的20%——因为其中的内容让我感到与困扰我多年的在临床中遇到的反复胚胎停育和出生缺陷患者密切相关。讲座后，我主动找到谢教授，提出自己对于单细胞测序技术可用于研究卵细胞及后续胚胎植入前遗传诊断中的想法。学科交叉爆发的力量总是无穷，很快，我和谢晓亮教授、汤富酬教授团队合作，建立了世界首张人类女性卵细胞高精度全基因组测序并在Cell上发表，巧妙利用极体高通量测序结果精确推演出了母源基因组信息，揭示了人卵染色体重组规律，为遗传病连锁分析奠定了理论基础。2014年5月4日，习近平总书记在北大考察我们团队实验室时，更是嘱咐我们要继续深入探索。后续，我和团队又系统解析了人类生殖系统从原始生殖细胞到卵泡的转录组、甲基化组、染色质状态组等分子特征及调控网络，描绘出体内正常生理情况下人类胚胎生殖细胞的发育历程，为多能性干细胞体外定向分化为生殖细胞研究提供了非常有价值的线索；构建了人类胚胎早期发育过程中的基因转录及表观遗传调控网络，系统解析从受精到胚胎发育14天前的人类胚胎早期发育过程的转录组、DNA甲基化组以及蛋白组特征，为人类早期胚胎发育的表观遗传调控研究奠定了基础；在人类胚胎着床过程中，我们解析了不同细胞谱系基因表达特征以及调控机制，揭示了滋养层细胞分化障碍导致人类早期胚胎着床失败的原因。这一研究为研究调控人类胚胎着床过程这一“黑匣子”发育阶段的分子机制提供了重要线索与理论依据，对发育生物学的基础研究以及不孕症、试管婴儿技术革新等临床再生医学研究都具有重大意义。在此基础上，我们也在不断探索子宫内膜发育异常和疾病导致的疑难不孕症患者成功妊娠的有效措施，并据此制定临床干预新策略，使患者的胚胎移植临床妊娠率提高了2倍。为更好开放共享基础研究数据，我和团队从2017年10月起建立了全球首个全面的胚胎发育多组学数据库DevOmics（www.devomics.cn），现已有来自122个国家的64万人次访问。

回归医者初心，

让基础科研落地实践，服务百姓

        立足基础科研突破，推动转化医学发展，2014年9月，世界首例高精度胚胎遗传诊断（MARSALA）试管婴儿出生。新技术扩大了致病基因诊断范围，提高了诊断准确率。让过去不敢做的疾病诊断，变的敢做了；同时降低成本，让过去经济条件不好、看不起病的家庭，看得起病了。技术已推广至全国62家单位，精准阻断了900余种遗传病，促进了优生优育事业发展，为提高我国人口遗传素质和健康水平做出了巨大贡献。在这个过程中，我们也得到了很多家庭的支持和理解，是他们选择了跟我们站在一起，在技术还不成熟的时候愿意跟我们一起承担风险、面对挑战、理解技术本身在发展阶段存在的不确定性。还记得在最艰难的时候，团队每个人都承担着巨大压力，夜不能寐，紧盯着孕妇每一次产检结果。当时我自己心里也默默下定了决心，如果孩子生下来有问题，我来养。但足够认真、足够专业的团队确保了一个又一个健康婴儿的诞生。而后，针对致病基因复杂变异所造成的胚胎单细胞水平诊断难题，我带领团队又陆续建立了scHaplotyper、DIRECTED、GEPLA等胚胎诊断新技术，进一步扩大了遗传病诊断范围。至今，北医三院生殖中心已纳入PGT-M诊断项目1593个家系，涉及500余种不同致病基因，孕育健康新生343个；完成单基因遗传病产前诊断189例，涉及90余种致病基因；5个家系单基因PGT-M诊断过程中结合HLA配型分析，两例PGT-M+HLA宝宝出生；还有14个家系涉及多个致病基因，目前均可同时进行PGT-M。但是，我们依然需要承认的是，目前还有很多的未知突变和不明原因的胎儿畸形是我们以及国际生殖医学领域都无法解决的，还需要更多遗传学家、生殖医学家共同努力。

        当下，生殖衰老、生育力减退的生育形势也又向生殖医学提出了新的挑战。过去几年，我和团队研发卵成熟体系及系列新型冷冻保存技术及产品、不断提高生殖医学领域自主研发国产制剂占比、基于大数据研发更为准确的预测卵巢储备功能的工具等工作取得了一系列显著成果：bFGF-3D培养新体系——将单卵泡存活率从36%提高至76%；“三因子长时培养未成熟卵”EGF-BDNF-IGF1培养液，将卵成熟率从53%提高至77%；建立“腹腔镜手术-穿刺取卵+三因子培养-玻璃化冻存”中国新型卵子库；OVaRePred卵巢储备评估和预测工具获评The innovation杂志2023科技十大进展等等，但后续还有很多瓶颈问题需要我们攻关打破。在国家“十三五“科技创新成就展上，我和团队围绕人类生殖细胞与胚胎发育的基础突破、技术转化及对社会重大贡献的交叉研究成果有幸入选，因其实现了我国辅助生殖技术从跟跑到领跑的跨越，也激励着我们不断前行。

        回顾自己37年的生殖医学医、教、研路程，我自己在学、思、见、悟的过程中不断成长成材，逐渐组建了自己的生殖医学团队，如此往复，代代传承，带领着团队每个人不断成长，为我国生殖医学研究贡献着可持续发展力量。同时，我也有幸被信任，站到了更多、更大的平台为我国国家科技宏观发展建言献策，肩负多重担当。

        科技兴国势头强劲，而科技强国则需要一代又一代人的踏实奋斗。未来，希望更多后辈，在科研方向上，不断努力凝练科学问题，着眼解决国家重大问题；在策略上勇于于挑战自我，不怕啃硬骨头；在行动上既要埋头干活，又要抬头看路，不要因为小的个人得失过于喜悲，也不要因为外界事务的喧嚣干扰本心。总之，踏踏实实，不断攀登向上才是正道，因为科学面前，没有白走的路。