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树兰文化

第三届树兰医学青年奖获奖者:李劲松教授

2018-09-27



[教育和科研经历]


          李劲松(1971.10.14 — ),重编程与发育生物学专家。生于江西省南昌市。2002年获得中科院动物研究所博士学位。建立并优化了“人造精子”介导的半克隆技术,并实现了哺乳动物个体水平的遗传筛选;证明CRISPR-Cas9技术能用于遗传疾病的治疗;在Cell、Nature、Cell Stem Cell、Cell Res等期刊发表论文50余篇;研究成果入选2011年和2012年“中国科学十大进展”。先后获得何梁何利科学与技术创新奖、谈家桢生命科学创新奖、上海市“青年科技杰出贡献奖”、光华工程科技奖-青年奖等。



[主要学术贡献]


       李劲松博士自1997年开始从事体细胞重编程的研究,博士期间获得国内第一批体细胞克隆牛,因此获国家自然科学二等奖。博士后期间系统探讨了不同供体细胞对克隆胚胎发育的影响,获 USDA-CSREES-National Research Initiative Merit Awards。2007年回国后继续从事体细胞重编程相关的研究,取得了一系列原创成果。在国际重要学术刊物上发表论文34篇。申请发明专利1项,授权1项。2012年获国家杰出青年科学基金;2013年入选科技部“中青年科技创新领军人才”;2015年入选百千万人才工程;2016年入选中组部“万人计划“领军人才。主要科研成果如下:
        一、建立并完善单倍体干细胞(即人造精子)介导的半克隆技术
       建立了只携带精子遗传物质的小鼠孤雄单倍体胚胎干细胞,并证明其能代替精子使用产生健康的半克隆小鼠,即半克隆技术。证明单倍体胚胎干细胞在去除H19-DMR和IG-DMR后,能够高效用于半克隆小鼠的获得。建立了来着食蟹猴和人的孤雌单倍体胚胎干细胞。
       二、核移植诱导细胞重编程机制研究
       与徐国良实验室合作发现卵源因子Tet3蛋白参与雄原核的主动去甲基化过程;进一步合作揭示雌原核中也存在依赖于Tet3的主动去甲基化。另外,证实克隆囊胚滋养外胚层细胞的异常是克隆胚胎发育失败的关键原因。
       三、改善iPS细胞质量的研究
       证明了核移植具有比iPSC技术更强的重编程体细胞能力;进一步揭示核移植过程中重要因子ZSCAN4通过保护重编程细胞的遗传物质从而产生高质量的iPS细胞。
       四、CRISPR-Cas9介导遗传疾病的治疗研究
       证明CRISPR-Cas9能通过直接胚胎注射高效治疗遗传疾病;进一步揭示精原干细胞介导的遗传治疗能使后代完全不携带遗传缺陷。


[心路历程]


       体细胞在正常情况下不能发生细胞命运的逆转,但是通过人为的手段,体细胞的命运可以发生逆转,变成具有多能性的细胞甚至具有全能性的胚胎,这一过程被称为体细胞重编程。体细胞重编程的过程就像“生命的往返跑”,充满了迷人的奥秘;然而,目前体细胞重编程却像一个“黑箱”,主要存在的问题是各种重编程技术效率低下、重编程机制不清楚以及重编程细胞体内发育能力差,这些问题大大限制了重编程技术的发展和应用。我1997年进入中科院动物所陈大元老师实验室进修,接触到的便是体细胞重编程。这次短暂的学习使我深深喜欢上这一领域,从此就再也没有换过研究方向,这一干就是20年。


阴差阳错成了科学家


       二十六岁之前,我从没有想过要成为科学家,用今天的流行语来说,那太“高大上”了。直到硕士毕业,我的目标一直是做一名公务员,捧一个金饭碗。可惜事与愿违,阴差阳错走上了科学研究之路。
       1993年本科毕业的时候,当年公务员招录政策不面向应届生,我“退而求其次”,作为优秀毕业生获得了保送免试读研的机会;研究生毕业的时候没做成公务员,因成绩优秀获得了留校任教的机会;之后于1997年作为青年骨干被学校派遣到北京大学进修细胞生物学课程,期间去中科院动物所进行短暂的进修,并于1999年考取动物所陈大元研究员的博士,有幸参加了我国首批体细胞克隆牛的研究,这项成果后来获得国家自然科学二等奖,我是成果的“第四完成人”;2002年我去洛克菲勒大学彼得•曼巴茨实验室做博士后,成为实验室招收的第一名中国留学生,曼巴茨教授看重的正是我在体细胞克隆牛工作中练就的技术,在洛克菲勒大学,我独立建立起克隆小鼠实验平台,2004年以第一作者身份发表了Nature研究论文。
       至2007年,已在美国工作了5年,除Nature外,还发表了PNAS、Current Biology等研究论文,面临工作上的抉择。当时中科院“百人计划”的引才政策,是很多海外留学青年人的向往,经徐国良研究员引荐,我怀着惴惴不安的心情向生化与细胞所投递了简历与职位申请,因为研究所在基础研究方面实力非常雄厚,但我的研究偏技术,所以心里并没有十足的把握。很幸运,生化与细胞所当时正在加强干细胞方面的研究部署,我顺利受聘成为PI(研究组长)。
来到这个很“牛”的研究所,我倍感压力,特别感谢当时的李林所长,也很谢谢王恩多院士、李伯良老师等资深导师,他们告诉我研究所的文化,只要认真工作,就会得到认可。事实上,回到研究所的年轻人在科研启动经费、仪器设备购置、实验动物需求、研究生招生等方面,甚至在发展面临困难时,都能得到来自研究所各个方面的支持和帮助。
       所谓的发展困难是在2009-2010年,实验室的研究平台初具规模,但研究成果却还没有产生,没有研究生愿意选择我的实验室。那是很艰难的时刻,有些人认为我的实验室是做技术的,在这里学不到东西,组里有一名研究生转走,一名研究生退学,一时间人心浮动。我别无选择,手把手带学生做实验,一起分析实验结果,寻找实验突破口,稳定“军心”。同时,相关所领导、研究生办公室老师以及不少“过来人”也给与我非常大的鼓励和支持,让我明白这是大部分实验室发展过程都会面临的一个环节,需要坚持和克服。研究组2010年发表了Cell Research研究论文,2011年发表了Cell Stem Cell研究论文,确证克隆囊胚滋养外胚层的缺陷是克隆胚胎发育失败的关键原因,也初步打开局面。
       投稿Cell Stem Cell波折重重。起初编辑退回了我们的投稿,认为新颖性不够,还提出了很多问题;经过分析,我们认为他们提出的问题我们都能回答,于是鼓起勇气再写信过去,阐述我们研究的创新性,甚至启动了同行论证,几次三番努力,才终于促成了文章发表。
       万事开头难,自那以后,研究工作似乎顺遂了起来,2011年研究组与徐国良研究组合作发表了Nature论文,使人们对早期胚胎发育中的重编程过程有了更清晰的认识,也为提高动物克隆效率带来了新的理论依据;2012年再次与徐国良实验室合作发表Cell论文,首次建立了来自精子细胞的单倍体胚胎干细胞系,这些细胞保持了一定水平的精子特性,并进一步验证这些细胞能够代替精子在注入卵母细胞后产生健康的小鼠(称为“半克隆”小鼠)。2015年与杨力实验室合作获得了能稳定产生半克隆小鼠的“人造精子”。2016年与陈子江实验室合作建立了人的单倍体胚胎干细胞。
       相较而言,回国后前4年的日子颇为焦虑和“灰暗”,但这是科学研究的常态,科研从来就不是一帆风顺,只有坚定信念,遵守规律,不断尝试,才可能获得结果。那几年,稳定的经费支持显得尤为重要,使我能够摒心静气,潜心研究,坚持下来。
我非常庆幸找到了最能给自己乐趣的事业。在青葱岁月,我也曾是一名不知道自己兴趣在哪里的学生,但不停的思考和踏实的脚步让我离认识自己越来越近,终于找到自己一直想要走下去的路。

着迷“生命往返跑”


       何谓细胞的“生命往返跑”?一个刚出生的婴儿将来可能从事不同的职业,可一旦入了某一行,就很难再转行。细胞也是如此,干细胞就如婴儿般,在分化成特定的体细胞后,就不能再改变“职业”,比如皮肤细胞无法变成肝脏细胞。然而,科学家却发现已经成熟分化了的身体细胞在一定条件下,居然能回到“婴儿状态”,并在分化后重新选择“职业”。这就是细胞的“重编程”。这扇科学之门一旦推开,无数科学问题便接踵而来:在细胞这一“逆天之举”中,有多少因子参与?具体过程如何?为何实验的成功率会这么低?……这简直就如一片谜的海洋,我希望能解开尽量多的疑团。
       近年来,实验室运用核移植、诱导多能干细胞(iPSC)、半克隆等技术开展工作,几乎囊括了目前研究细胞重编程的所有重要技术方向。其中,半克隆技术是我实验室的首创。这项技术发表时,《细胞》杂志特地对我进行专访,认为这在细胞重编程研究领域是一项里程碑式的成果。因为它使原先无法培养、扩增的精子细胞,变得可以培养、扩增(“人造精子”)。利用这一技术,科学家就能更方便地制造出带有不同遗传信息的小鼠,更深入地研究细胞重编程的各种机理。这项研究成果为进一步揭示体细胞重编程的机制提供了新的研究手段和思路,为体细胞重编程技术在再生医学和干细胞领域的应用奠定了重要的基础。
然而,单倍体胚胎干细胞系的出现本身也带来重大的科学问题,为什么单倍体细胞会自发变成两倍体,而变成两倍体后为什么又不会变成四倍体,这里面的机制是什么?这都需要进行揭示。

感悟“科研往返跑”


        回想这几年走过的历程,我感觉在生化与细胞所的经历就如所从事的研究方向一样,在不断地“往返跑”。在“往返跑”的征程中,我感觉有以下几个关键要素需要坚持:
        一是坚定信心和目标,咬定青山不放松。科技创新不是一帆风顺的事业,我认为更确切的是“苦行僧”,是在不断地失败和挫折中披荆斩棘的职业,做好科研要有曾国藩说的“屡败屡战”精神。
       二是千里之行始于足下,踏踏实实做科研。作为研究组长光有“idea”和技术路线图远远不够,还要与研究团队一起亲身体验生命科学研究奥秘,要有“不入虎穴焉得虎子”的精神。
三是不能闭门造车,合作才能双赢。对于我来说,能够找到徐国良研究员这一黄金搭档,既有偶然性,也是必然性,因为我们有共同兴趣、语言和意志,我们在“生命往返跑”中犹如“接力赛”一样你追我赶。我与李党生研究员的合作也取得了共赢的效果,李党生作为一名高水平科学编辑的严谨态度及审稿方式反向促进了我的课题研究,使我少走了很多弯路。
       10年回国光阴如“白驹过隙”,弹指一挥间,尽管研究已经取得了一定进展,但我的压力反倒更大了,要为研究生搭建更好的培训与成长平台,对团队感兴趣同时又是人口与健康重大需求的课题进行深入研究,揭示更多生命的奥秘。任重而道远,我和我的团队已经做好准备迎接更大的挑战。



[代表性著作]





[获奖者李劲松研究员风采]





[提名人]