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第六届树兰医学青年奖获奖者:张永辉教授

2020-04-09




[教育和科研经历]


    张永辉1976.06.05 , 药学专家,生于江苏省灌云县。2002年中科院上海有机化学研究所获理学博士学位。现任清华大学药学院研究员/长聘副教授,博士生导师。主持和参与若干自然科学基金委、科技部项目。专注于免疫药理学/药学研究,以通讯作者身份在CellImmunityScience Translational MedicinePNAS等期刊发表多篇论文。在国际上首次提出甲羟戊酸通路是疫苗佐剂/免疫治疗的药物靶点;并率先揭示了gamma delta T细胞抗原识别的机制。这些研究既从科学层面上揭示了脂代谢对免疫识别的影响,也为疫苗产业及异体细胞治疗的发展提供了新的思路。




[主要学术贡献]


       张永辉是清华大学药学院长聘副教授、青年千人计划入选者,迄今在国际期刊上共发表50余篇论文及10余篇专利,系统研究了“类异戊二烯脂代谢对免疫的影响”,其代表性学术成就和贡献如下:
       一、从罕见病表型出发,确定宿主的类异戊二烯合成通路为疫苗佐剂的靶点,并据此开发了活性高、适用范围广的佐剂。该研究于2018年底发表在Cell上,将甲羟戊酸通路及脂代谢与固有免疫进行了紧密关联。Cell以“Leading Edge Preview”的形式讨论了该工作的科学价值和转化意义, 明确指出“通过改变内体活化状态来改善佐剂活性是高度创新的概念”。“这些工作构成了扎实的临床前基础”、“整体上具有潜在的巨大影响”。
       二、γδ T细胞识别肿瘤细胞及病原体是通过感知其分泌的类异戊二烯焦磷酸(膦抗原)进行的。申请人证实识别膦抗原结合于BTN3A1蛋白,采用了独特的“由内到外”的信号传导方式激活了γδ T细胞。该工作于19年发表于Immunity上,为γδ T细胞异体治疗提供了理论基础。
        上述已发表的工作被Cell、Immunity、Nature Review Immunology、Cancer Discovery、F1000等期刊重点评述,并被Immunity特邀评述领域进展,产生了广泛的国际影响力,促进了科学界对类异戊二烯脂代谢/免疫调控领域的关注,也为肿瘤、疫苗接种、异体免疫细胞治疗等提供了新的药物靶点。




[心路历程]


       免疫系统分为天然免疫系统和适应性免疫系统。宿主的天然免疫系统依赖模式识别受体识别入侵的病原微生物,并通过树突状细胞(DC)对其加工将抗原提呈给αβ-T细胞,从而激活了适应性免疫。这些研究促进了肿瘤疫苗和疫苗佐剂的发展,并帮助Bruce A.Beutler,Jules A.Hoffmann以及Ralph M.Steinman这3位科学家获得了2011年的诺贝尔生理学或医学奖。 先天性免疫系统的分子基础源于模式识别受体,从而辨识和引发了最初的免疫应答,这是目前免疫学的共识。
       James P. Allison、Tasuku Honjo凭借关于T细胞负性调节的研究赢取了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。这些基于适应性免疫的发现催生了免疫检查点抗体药物,并伴同新近兴起的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)疗法,使免疫治疗成为肿瘤治疗的新选择。然而,这些基于αβ T细胞的免疫疗法目前对实体肿瘤的治疗不甚理想,这也表明免疫治疗尚有很大的发展空间。
       基于已有的围绕天然免疫和适应性免疫的基础理论和目前应用研究的局限性,我们提出两个科学问题。第一点,除了模式识别受体这一通用概念之外,先天性免疫系统的分子基础还有哪些?第二点,是否可以探索非αβ T细胞的抗原识别机制,从而实现异体细胞的、针对实体肿瘤治疗的突破呢?
       针对这些科学问题,我们团队在过去6年进行了大量的探索,并提出了类异戊二烯代谢稳态变化调控免疫的观点。这是因为类异戊二烯类化合物是生物多样性的主要来源,广泛存在于各种生命形式中,在自然界用于病原体和宿主的交流,其稳态失衡自然会对免疫产生重大影响。
       一个有意思的现象是,当人的类异戊二烯合成通路功能障碍时,会导致一种罕见性免疫疾病,病人会有发烧、发热的特征,尤其当接种疫苗时,会有大量的抗体生成。这种罕见病的表型佐证了我们提出的类异戊二烯脂代谢调控免疫的观点。我们因此推断这一通路可以作为疫苗佐剂和肿瘤免疫治疗的靶点。通过系统的化学生物学、药学、免疫学研究,我们证实宿主的类异戊二烯合成通路抑制剂可以被开发成优良的疫苗佐剂候选分子。和传统的铝佐剂不同的是,这些分子还可以诱导很强的抗肿瘤免疫应答。机制研究显示在天然免疫细胞中,某些类异戊二烯产物能抑制其活化。当这些产物被清除后,体内就会产生很强的免疫应答。我们的研究清楚地表明,除模式识别受体外,基础脂代谢也可以构成固有免疫的分子基础,可以被靶向进行疫苗佐剂的开发。该工作于2018年底发表在Cell上,并被Cell以leading preview的形式评价为“整体上会产生巨大影响”,在免疫学上“确定了脂代谢在固有免疫细胞中的重要作用”。
       在另一工作中,我们团队揭示了γδ T细胞的免疫识别机制。 γδ T细胞和 αβ T细胞同样起源于胸腺前体细胞。但和αβ T细胞通过MHC对多肽抗原的识别截然不同的是, γδ T细胞是通过检测实体肿瘤和病原体异常的类异戊二烯代谢产物来执行识别功能的。在该领域前期研究基础上,我们发现类异戊二烯代谢产物可以结合在肿瘤或者固有免疫细胞中一个叫butyrophilin 3A1蛋白的胞内段上,诱导其二聚体发生从内到外的信号传导,引起胞外段的构象变化,从而使其与γδ T细胞受体的结合能力大幅度增加。我们的这个工作解密了γδ T细胞不通过MHC来识别肿瘤和病原体多肽抗原的机制,为细胞的异体治疗提供了新的视角。该工作于2019年在Immunity上发表,并促进了清辉联诺公司的成立,并将于2020年进行异体γδ T细胞实体肿瘤治疗的临床研究。
       以上代表性工作是我们团队科学探索的一个缩影。我13年从美国回到清华,见证了中国科学的蓬勃发展包括清华大生命学科的崛起,期间我也建立了自己的科研团队,融合了化学生物学、药物设计、结构生物学、免疫学等多学科的技术力量。我深深体会到,科研需要耐住寂寞、做到极致,才能登高望远。我特别幸运,我们团队的成员(周晓英、谢永华、夏赟、杨云云、李鑫、肖鸿颖、于正森、韩帅、姜贵梅、蔡宁宁、茆中蔚、徐谦、高看照、武梦玉等)在非常困难的情况下,按照我们既定的科学目标前行,解决了研究中的一个又一个难题,确定了类异戊二烯代谢在免疫调节中的重要作用。我很高兴今年能够获得树兰医学青年奖,这是对我们整个团队工作的认可。无疑,我们的研究领域刚刚揭幕,还有大量的科学价值亟待挖掘。后期我们还将陆续揭示类异戊二烯代谢调控对免疫的重要影响,及其在肿瘤、病毒、细菌和寄生虫防治中所起的重要作用。在这中国科研最好的时代中,我们期待团队未来的工作在中国科学发展史上写下属于自己的篇章。

  



[代表性著作]






[获奖者风采]





[提名人]