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树兰文化

第四届树兰医学青年奖获奖者:刘万里教授

2019-01-11





[教育和科研经历]


       刘万里(1979.10.12 —),分子免疫学专家。生于山东省昌乐县。2001年本科毕业于中国农业大学生物学院。2005年在清华大学生物科学与技术系获得理学博士学位。现任清华大学生命学院、免疫学研究所研究员,博士生导师。主持和参与多项基金委、科技部和教育部的研究项目。采用新型的高速高分辨率活细胞成像技术和细胞表面单分子追踪技术,并结合传统的免疫学、生物化学研究手段,专注于B淋巴细胞的免疫活化以及抗体记忆的分子机制研究,在有影响力的国际知名科学期刊发表论文58篇。担任Frontiers in Immunology和Scientific Reports期刊编辑,为JEM、elife、Euro J Immunol和Cell Research等审阅稿件。



[主要学术贡献]


       刘万里研究员专注于B淋巴细胞活化和功能的研究,综合应用包括新型高速高分辨率活细胞单分子荧光成像技术在内的多学科实验系统,分析B细胞受体结合病原体抗原后免疫活化的动态过程、分子机制及其与疾病的关系。曾获中组部青年千人、基金委优秀青年基金、教育部新世纪优秀人才、霍英东教育基金会优秀青年教师奖和北京市自然科学基金委“十二五”优秀青年人才等奖项。近年来的研究工作以通讯作者发表在Science Immunology(2017),Cell Reports(2017),Elife(2017),J Immunol(2017),J Exp Med(2016),PNAS(2016),eLife(2015),Nature Communications(2015),J Immunol(2014),Euro J Immunol(2015),J Immunol(2013)等,多篇论文被Faculty 1000予以推荐。在有影响力的国际知名生命科学期刊共发表论文58篇(第一作者论文14篇,通讯作者论文22篇),获得授权专利2项。共被引用1746次。主要学术成就和贡献如下:
       1、 阐述机械力感知调控B细胞跨膜信号转导的分子机制,提出抗原受体能够感知机械力这一新的学术观点。
       2、 揭示质膜微结构调控B细胞跨膜信号转导的新模型。
       3、 探究脂类微环境调控B细胞跨膜信号转导的分子机制。
       4、 解析跨膜信号转导异常与相关疾病的发病机制,提出跟系统性红斑狼疮密切相关的突变体I232T导致FcγRIIB抑制功能缺失的新机制。



[心路历程]


       人类在生命活动中会遭遇无数威胁其生存的有害物质,为了抵御自身免受外界病原体的危害,人体拥有一整套精确严密的免疫系统维护内环境稳定,保证健康和高质量的生活,乃至物种延续。作为适应性免疫系统的重要分支,体液免疫在机体受到病原体侵害时会分泌大量高特异性、高亲和力的抗体,用于清除病原体。这些抗体的产生依赖于B细胞识别抗原后的有效活化从而引起下游信号分子的激活,进而完成一系列B细胞功能,提供强大的防护屏障,维持机体健康。我的母亲是一位医务工作者,我从小学开始,就生活在医院大院里,因此有机会接触罹患各类疾病的病人,其中因为各类传染性疾病,而饱受痛苦的病人给我印象尤其深刻。此外,在2003年,我在清华大学攻读博士期间,赶上了非典型性肺炎爆发事件,此次事件对大家的生命健康、日程生活,对国家社会稳定都造成了极其严重的影响。这些经历使得我对机体免疫系统如何应对病原体感染,产生防护性抗体应答,清除病原体,进而产生抗体记忆,产生了浓厚的兴趣。近十几年来,我一直围绕着机体唯一能够产生抗体的B淋巴细胞进行了一系列的科研工作。B细胞始于非定型且未分化的CD34+造血干细胞,它在胎儿时期源于肝脏,出生后来源于骨髓。在骨髓中发育分化的未成熟B细胞,进入外周淋巴系统分化为既表达IgM,又表达IgD受体的成熟B细胞,开始行使监测病原体入侵的其免疫功能。B细胞的成熟过程出现问题或成熟B细胞对抗原的应答出现异常(例如罹患X连锁无丙种球蛋白血症的病人等),可导致抗体形成缺陷,引发原发性体液免疫缺陷病。临床典型特征是反复的化脓性细菌(肺炎球菌、链球菌等)感染。
       在2012年,我结束了在美国国家卫生研究院的科研工作,入职于清华大学生命学院,建立自己的独立实验室开始针对B淋巴细胞活化和功能的相关研究。我发现传统的、已经发表的研究着重于探索病原体抗原本身性状对B细胞活化的影响,而忽视了在体内的情况下,病原体抗原通常被呈递在拥有不同刚性性状的基质上:呈递抗原的坚硬的病毒衣壳通常拥有很高的刚性性状;病毒感染细胞后,呈递抗原的细胞质膜则相对柔软;若是液态抗原,如病原体的分泌性抗原等,则会呈现出非常低的刚性性状。机械力感知生物学中一般用杨氏模量系数来衡量基质的刚性性状:例如,包膜病毒颗粒的杨氏模量系数为45-1000MPa,而大多数哺乳动物细胞则呈现出比较适中的杨氏模量系数,为0.01 -1000 kPa,人体血浆的杨氏系数只有不到100 Pa。基于上述考虑,B淋巴细胞如何感知抗原通过基质刚性性状所传递的机械力,且淋巴细胞的机械力感知能力又反过来如何调节免疫活化是我们实验室主要进行攻关解决的一个核心科学问题。
       为了对上述问题进行系统的研究,我的课题组构建了新型的实验技术和实验材料:一方面,积极开发基于全内反射荧光显微镜(TIRFM)的新型高精度活细胞单分子成像技术,并且大力发展对高精度荧光影像进行自动化大批量分析的算法;另一方面,构建用于B细胞成像的细胞生物学研究的实验材料,将领域中最常用的两类抗原配体,NP和HEL,分别偶联上光敏性保护基团,研发出光敏基团偶联的光控抗原配体(PNAS 2016,Chemical Science 2016,Organometallics 2014等,通讯作者)。依赖这些新颖的实验技术和材料,我们发现B淋巴细胞具有灵敏的机械力感知功能,可以利用B细胞受体来精确地识别抗原的理化性状,我们系统性地分析了抗原所传递的外部介质的刚性性状对抗原受体跨膜信号转导的精细调控,揭示配体通过基质向受体传递的机械力影响细胞跨膜信号转导的效率,从而证实抗原受体能够感知机械力这一重要的新的学术观点;后续研究发现B淋巴细胞感受机械力调控其活化依赖于BCR的下游信号分子,由PMA诱导的PKCβ激活可以绕过B细胞通常需要的Btk和PLCg2信号分子来区分底物刚度,这一过程依赖于由PKCβ介导的黏着斑激酶激活。并发现与健康人相比,类风湿性关节炎(RA)患者的B细胞对基底刚度表现出不同的活化反应(J Immunol. 2013,Eur J Immunol. 2015,eLife 2017)。另外,严重制约本领域发展以及上述问题解答的关键是缺乏能够精确衡量BCR感受不同大小机械力后的免疫活化效率的实验系统。使用基于新型荧光成像实验系统可以精确检测BCR活化强度,但却无法测量机械力;而传统的机械力测量手段,如原子力显微镜,往往缺少实时同时测量机械力及细胞活化水平的能力。为突破以上难点,我们利用了基于机械力探针的实验系统并结合高速高分辨率荧光成像系统,成功搭建了可以精确衡量BCR感受机械力及BCR微簇体活化程度的实验平台(Science Immunology 2017, Cell Reports 2017),并对上述问题的解答进行探究。机械力拉力探针利用双链DNA在不同作用力位点将双链拉开所需作用力不同的原理,通过准确地计算以及体外单分子机械力测量验证,确定不同作用力位点可承受的最大机械力。我们将TGT系统进行改造,将可以特异性刺激BCR的NP抗原修饰在拉力探针之上,从而设计出一系列可以精确的衡量BCR和抗原之间的机械力大小的NP-TGT工具,辅以基于高速高分辨率活细胞荧光成像系统评价BCR活化水平。我们2015年发表在eLife杂志的结果揭示幼稚型B细胞的IgM-BCR能够直接感受抗原介导的机械力而活化,并且对机械力的大小呈现出明显的多阈值效应,即较低的12-16 pN机械力引发微弱的激活,中等的23-43 pN机械力力导致中等水平的激活,而较高50-56 pN机械力则引起强烈的激活。与之形成对照的是记忆性B细胞的IgG-BCR高度灵敏,其免疫活化需要的机械力阈值极低。记忆性抗体反应是记忆性免疫应答的重要组成部分。利用TGT系统,我们的发现从一个崭新的角度为记忆性B淋巴细胞在识别病原体抗原后,展现的快速高效的免疫活化提供了新的解释(eLife 2015)。但是,记忆性B细胞IgG-BCR活化需要极低机械力阈值的分子机制尚不清楚,我们的前期结果表明膜联IgG重链的胞内区对IgG-BCR极低的机械力活化阈值的获得和维持至关重要;我们2015年在Nature Communications杂志发表论文报道在静息B细胞中mIgG-Tail利用其所带正电荷及其疏水性特征,贴附在细胞膜内页,进而揭示记忆性B淋巴细胞借助酸性磷脂对抗原受体mIgG-Tail结构和功能的动态有序调节从而实现对记忆性B细胞快速高效的跨膜信号转导的有效控制。显然,IgG-BCR胞内区与细胞膜相结合的特殊结构,能否阐明IgG型BCR对机械力有极低反应阈值现象,也是B细胞的机械力感知一个非常值得探讨的问题。
       综上所述,B细胞受体介导的B细胞机械力感知调控免疫活化的分子机制研究将帮助人们深入理解B细胞的免疫活化调控、抗体的免疫记忆,从而在新视野下对传染病疫苗研究、免疫疾病如自身免疫病、B细胞淋巴瘤的致病机理、以及药物开发具有重要的理论意义和应用价值。这也将是我们实验室未来主要聚焦的研究方向。  




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[获奖者风采]





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